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1、帕金森病的诊治进展,一、 概 念,定义：是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，其病理变化主要是黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成，从而导致脑内多巴胺神经递质减少、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡，其主要临床症状包括震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍等运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状。 据统计，目前全球大约有500万帕金森病病人，其中大约一半在中国 ，且每年约有10万新发病患者，并且随着我国老龄化社会进程的加快，帕金森病人发病率会逐年增高。,二、病因,迄今为止病因仍不清楚。目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关。 近期一项meta分析明确
2、了11种与PD相关的环境因素，包括杀虫剂暴露、头外伤史、职业为农民、农村居住、受体阻滞剂使用、引用井水等等。 而与PD风险降低相关的因素有吸烟、引用咖啡、服用NSAIDs药物、钙离子拮抗剂的使用等,黑质色素变淡 黑质多巴胺神经元减少 病理标志Lewybody,三、病理,帕金森病早期病理改变并非始于黑质致密部2003年Braak提出了病理分期 运动障碍前期： stage I：(IX,X运动神经背核) 嗅觉障碍； stage II：(延髓) 睡眠障碍，头痛，运动减少，情感；stage III：(桥脑被盖) 体温调节，认知，抑郁，背疼； 运动障碍期： (黑质致密部) stage IV：四主症； 运动
3、精神障碍期： stage V：(新皮层) 运动波动，频发疲劳；stage VI：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,Braak病理分期及与临床症状关系,帕金森病的病理特点,PD的核心病理学特征是黑质致密部多巴胺能神经元丢失，除此之外，可累及其他脑区。包括篮斑、中缝核、基底前核、脚底核、迷走神经背核、杏仁核、下丘脑、大脑皮质等 另一特征是路易小体，由错误折叠的a-突触核蛋白形成。广泛存在于脑内、脊髓、交感、副交感神经节内。,帕金森病的发病机制,与蛋白质稳态调节相关的细胞内过程紊乱可能参与了PD的发生过程。 而PD的病理过程的进展推测可能与a-突触核蛋白在细胞间类似于朊蛋白病毒样进行传播、扩
4、展所致。,典型症状： 运动症状: 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡障碍,三、 帕金森病的临床特征,四、帕金森病的临床特征,非运动症状: 精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗， 性功能障碍，排尿障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征， 嗅觉障碍,四、 重要辅助检查进展,对于家族性PD，可以根据临床特征、遗传特点选择性地检测相应的基因。 在散发性PD患者，目前研究相对成熟的为18F-DOPA显像（PET）、多巴胺运载蛋白（DAT）显像（PET或SPECT）、型囊泡单胺转运体（VMAT2）显像（PET）、多巴胺D2受体显像（P
5、ET或SPECT）、黑质超声检查、消化道组织病理检查（突触核蛋白沉积）和脑脊液突触核蛋白检测。,PET和SPECT黑质纹状体多巴胺系统显像,18F-DOPA 、DAT和VMAT显像均反映黑质纹状体通路突触前多巴胺能神经末稍的功能情况，有较高的敏感性。 该类检查可以有效鉴别PD与原发性震颤和血管性帕金森病。这三者中，又以VMAT显像最为稳定，较少受代偿机制影响。,经颅超声成像技术,有较好的敏感性和特异性，但易受操作者经验和水平的影响。约90%的PD患者黑质区超声回声增强，可能与铁沉积增加有关。 多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP）少有黑质回声增强或回声强度较弱，该检查有助于鉴别PD与
6、MSA和PSP。但该检查与PD病情进展并不相关。,消化道组织活检,近几年的一系列研究发现，PD患者胃、十二指肠、结肠经内镜检查取下的组织活检可以发现突触核蛋白。 Shannon等的研究甚至发现，对PD患者出现运动症状前25年的结肠样本行免疫组化检查，发现黏膜下神经突有突触核蛋白沉积。 消化道组织活检有望成为早期诊断PD可靠的生物标记物，但这方面报道病例数仍较少，需要进一步研究。,脑脊液突触核蛋白检测,可以反映患者脑内的PD病理过程。多项研究已经证实，PD患者脑脊液突触核蛋白水平低于健康对照，且在PD早期即可出现。该检查敏感性较好，达70%93%，但特异性相对较差，为39%83%。该检查是否可以
7、用于运动前期PD的筛查，仍需要进一步研究。,五、 PD的诊断标准,五、 PD的诊断标准,1984,全国锥体外系疾病讨论会PD的诊断标准： 至少具备静止性震颤、少动、僵直和位置性反射障碍中的2个； 除外不典型症状和体征。,1992,Calne标准 确诊帕金森病：在静止性震颤、肌强直、运动徐缓、姿势调节 反射障碍四项主要症状中具有3项，其中有两项表现明显者；在前3项中有一项不对称者。,1999,国际运动障碍协会（MDS）最新诊断标准（2015年）,帕金森病Gelb 诊断标准 -美国NIH诊断标准,帕金森病的UK脑库临床诊断标准(1997 年 2015年),诊断标准（UK脑库）,步骤1-诊断帕金森综
8、合症,反复的脑卒中病史，伴阶梯式进展的帕金森症状 反复的脑损伤史 确切的脑炎病史 动眼危象 在症状出现时，正在接受神经安定剂治疗 1个以上的亲属患病 病情持续性缓解 发病三年后，仍是严格的单侧受累 核上性凝视麻痹 小脑征 早期即有严重的自主神经受累 早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍 锥体束征阳性（Babinski征+） CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍） MPTP接触史一种阿片类镇痛剂的衍生物,步骤2-排除标准,步骤3-支持性诊断标准,运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低。 至少符合下述一项： 肌肉
9、强直 静止性震颤4-6Hz 姿势不稳（非原发性视觉，前庭功能，脑功能及本体感受功能障碍造成）,确诊帕金森病需要至少符合3个以 上(含3个)单侧起病 静止性震颤 逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%） 严重的左旋多巴导致的异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年） 临床病程10年以上（含10年）,符合步骤1帕金森综合征诊断标准的患者，若不具备步骤2中的任何一项，同时满足步骤3中三项及以上者即可临床确诊为帕金森病。,17,国际运动障碍协会（MDS）最新诊断标准,步骤1-诊断帕金森综合症,步骤2-临床确诊帕金森病,步骤3-很可能的帕金森病,步骤一
10、：确诊帕金森综合征（Parkinsonism）,一、运动迟缓（自主运动启动缓慢、重复运动速度和幅度进行性减少） 并且至少存在静止性震颤或强直这两项主征的一项。 不再把姿势不稳作为诊断依据。注：对所有核心主征的检查必须按照 MDS- 统一帕金森病评估量表（MDS-UPDRS）中所描述的方法进行。,临床确诊帕金森病（PD）,需要具备 1. 不符合绝对排除标准 2. 至少两条支持性标准，且 3. 没有警示征象（red flags）,诊断为很可能 PD,需要具备： 1. 不符合绝对排除标准； 2. 如果出现警示征象（red flags）需要通过支持性标准来抵消： 如果出现 1 条警示征象，必须需要至少
11、 1 条支持性标准 如果出现 2 条警示征象，必须需要至少 2 条支持性标准 注：该分类下不允许出现超过 2 条警示征象。,支持性标准（ 2）,（1）对多巴胺能药物治疗具有明确且显著的有效应答。在初始治疗期间，患者的功能恢复正常或接近正常水平。（70%100%） 在没有明确记录的情况下，初始治疗显著应答可分为以下两种情况： a. 药物剂量增加时症状显著改善，减少时症状显著加重；不包括轻微的改变。以上改变通过客观评分（治疗后 UPDRS-III 评分改善超过 30%） b. 明确且显著的开 / 关期波动；必须在某种程度上包括可预测的剂末现象。 （2）出现左旋多巴诱导的异动症 （3）临床体格检查记
12、录的单个肢体静止性震颤（既往或本次检查） （4）存在嗅觉丧失或心脏 MIBG 闪烁显像法显示存在心脏去交感神经支配,绝对排除标准,出现下列任何一项即可排除 PD 诊断： （1）明确的小脑异常，比如小脑性步态、肢体共济失调、或者小脑性眼动异常（持续凝视诱发的眼震、巨大的方波急跳、超节律扫视） （2）向下的垂直性核上性凝视麻痹，或者选择性的向下的垂直性扫视减慢 （3）在发病的前 5 年内，诊断为很可能的行为变异型额颞叶痴呆或原发性进行性失语 （4）发病超过 3 年仍局限在下肢的帕金森综合征的表现 （5）采用多巴胺受体阻滞剂或多巴胺耗竭剂治疗，且剂量和时间过程与药物诱导的帕金森综合征一致 （6）尽管
13、病情至少为中等严重程度，但对高剂量的左旋多巴治疗缺乏可观察到的治疗应答 （7）明确的皮层性的感觉丧失（如在主要感觉器官完整的情况下出现皮肤书写觉和实体辨别觉损害），明确的肢体观念运动性失用或者进行性失语 （8）突触前多巴胺能系统功能神经影像学检查正常 （9）明确记录的可导致帕金森综合征或疑似与患者症状相关的其他疾病，或者基于整体诊断学评估，专业评估医生感觉可能为其他综合征，而不是 PD,警示征象（Red Flags）,（1）在发病 5 年内出现快速进展的步态障碍，且需要规律使用轮椅 （2）发病 5 年或 5 年以上，运动症状或体征完全没有进展；除非这种稳定是与治疗相关的 （3）早期出现的球部功
14、能障碍：发病 5 年内出现的严重的发音困难或构音障碍（大部分时候言语难以理解）或严重的吞咽困难（需要进食较软的食物，或鼻胃管、胃造瘘进食） （4）吸气性呼吸功能障碍：出现白天或夜间吸气性喘鸣或者频繁的吸气性叹息 （5）在发病 5 年内出现严重的自主神经功能障碍 包括 a. 体位性低血压：在站立后3分钟内，收缩压下降至少30mmHg或舒张压下降至少15mmHg ； b. 在发病 5 年内出现严重的尿潴留或尿失禁，且并不是简单的功能性尿失禁。,（6）在发病 3 年内由于平衡损害导致的反复（1 次 / 年）摔倒 （7）发病 10 年内出现不成比例地颈部前倾（肌张力障碍）或手足挛缩 （8）即使是病程到
15、了 5 年也不出现任何一种常见的非运动症状，包括睡眠障碍（保持睡眠障碍性失眠、日间过度嗜睡、快速眼动期睡眠行为障碍），自主神经功能障碍（便秘、日间尿急、症状性体位性低血压）、嗅觉减退、精神障碍（抑郁、焦虑、或幻觉） （9）其他原因不能解释的锥体束征，定义为锥体束性肢体无力或明确的病理性反射活跃（包括轻度的反射不对称以及孤立性的跖趾反应） （10）双侧对称性的帕金森综合征。患者或看护者报告为双侧起病，没有任何侧别优势，且客观体格检查也没有观察到明显的侧别性,警示征象（Red Flags）,最新诊断标准的应用标准的应用,没有一条警示征象,帕金森综合症,绝对排除标准,确诊的或可能的PD,2条支持标准
16、,确诊的帕金森病,2条警示征象,可能的PD,2条警示征象支持标准,可能的PD,最新诊断标准的应用,1. 根据 MDS 标准，该患者可诊断为帕金森综合征吗？ 如果答案为否，则既不能诊断为很可能 PD 也不能诊断为临床确诊的 PD； 如果答案为是，进入下一步评测： 2. 存在任何绝对的排除标准吗？ 如果答案为是，则既不能诊断为很可能 PD 也不能诊断为临床确诊的 PD； 如果答案为否，进入下一步评测： 3. 对出现警示征象和支持性标准进行评测，方法如下： （1）记录出现警示征象的数量； （2）记录支持性标准的数量； （3）至少有 2 条支持性标准且没有警示征象吗？ 如果答案为是，则患者符合临床确诊 PD 的标准； 如果答案为否，进入下一步评测： （4）多于 2 条警示征象吗？ 如果答案为是，不能诊断为很可能 PD； 如果答案为否，进入下一步评测： （5）警示征象的数量等于或少于支持性标准的数量吗？ 如果答案为是，则患者符合很可能 PD 的诊断标准。,2、 帕金森病的鉴别诊断,
