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1、免疫抑制剂在风湿病中的应用,1,2,糖皮质激素,*局部用药避免使用无生物活性制剂,3,糖皮质激素,*胎盘通过/乳汁分泌 *药物相互作用：诱导肝微粒体酶药物,4,糖皮质激素与HPA轴,每日生理分泌量1020mg 清晨达峰，夜间低谷 应激刺激增加合成释放 对负反馈敏感 长期抑制可导致肾上腺萎缩， 对应激的调节能力下降 突然撤药可导致肾上腺危象：低血糖、低血压、低血钠、呕吐、腹泻、脱水、精神错乱、无菌性高热等,5,糖皮质激素的药理作用,6,糖皮质激素的药理作用,7,糖皮质激素的不良反应,骨骼：骨质疏松、骨坏死 肌肉：类固醇肌病 胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎 免疫：感染（包括TB） 心血管：高血压
2、、早发动脉硬化 代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴抑制、性腺抑制 眼：白内障、青光眼 皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛 精神行为,8,糖皮质激素的用量用法,给药 方式,起始剂量及疗程,减量 方案,维持 剂量,口服/静脉/ 局部/肌注顿服/分次每日/隔日,冲击大剂量中等剂量小剂量足量？,每周减 5%10%,15mg/d7.5mg/d停药？,9,Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs,10,CyclophosphamideCTX（CYC）,周期非特异性烷化剂 与DNA交联，导致细胞凋亡，细胞毒 阻断快速分裂的S期细胞
3、 抑制T、B细胞分化和增殖 抗炎作用,11,CyclophosphamideCTX（CYC）,【临床应用】 【不良反应】骨髓抑制 （710天谷底，14天恢复，根据最低点决定下次用量）胃肠道反应（0.4g）出血性膀胱炎（1g以上水化，上午给药，美司钠-结合CTX的代谢产物丙烯醛，泌尿系保护作用，0，3，6，9h）性腺毒性（40以上影响大）肝功能损伤、脱发、继发肿瘤【用法与用量】口服：23mg/kg/d 100200mg/d静脉：46g起效 68g一定有效 争取23个月达标诱导缓解总量30g（静脉量） 停3个月以上，治疗需重新积累【美国FDA孕妇分级】D级。用药期间停止哺乳,增殖性 肾炎,肺间质
4、病变,心肌 病变,神经系统 病变,血管炎,眼炎,12,CTX in LN,Houssiau FA et al. Arthritis Rheum. 2002;46:2121-31,随机对照试验，欧洲人群III/IV/V型LN诱导治疗（n=90） LN缓解率：LD（71%） vs. HD （54%）, P=0.36,HD 高剂量 CYC 0.5-1g/m2， 每月1次6次+ 每3月1次2次,LD 低剂量 CYC 500mg， 每2周1次6次,13,CTX in Vasculitis,75岁以上减量，Ccr30 减量2530%,14,Mycophenolate Mofetil MMF,1896年由青
5、霉属真菌培养基中获得 1995年FDA批准用于器官移植 口服吸收迅速，1h血药浓度达峰 生物利用度高 吸收后转变为活性成分MPA（麦考酚酸） 肝脏转化，肾脏代谢,15,【不良反应】感染骨髓抑制（WBC3.0109/L减药，WBC2.0109/L停药）胃肠道反应【注意事项】费用昂贵起效慢，至少3月方能判断疗效【用法与用量】 口服：12g/d【美国FDA孕妇分级】C级或D级。哺乳妇女慎用。,抑制活化淋巴细胞增殖 抑制B细胞合成抗体 抑制肾小球系膜细胞增殖 抑制血管平滑肌增殖 减少炎症细胞趋化和聚集,阻断嘌呤核苷酸 经典合成途径， 耗竭鸟嘌呤核苷酸 阻断DNA的合成,淋巴细胞缺乏补救合成途径,抑制次
6、黄嘌呤单核苷 酸脱氢酶（IMPDH）,Mycophenolate Mofetil MMF,【作用机制】,16,ALMS研究：LN诱导治疗 MMF vs. CYC,Appel GB et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1103-12.,多中心随机对照试验，III/IV/V型LN的诱导治疗（MMF 2.5-3g/d vs. CYC 0.5-1g/m2 每月1次） 疗程24周，n=370,17,Cyclosporin ACsA,1972年 Borel发现 1979年 用于RA的治疗,18,【临床应用】 【不良反应】肾毒性（监测Cr、电解质， Cr升高30%减量，Cr持
7、续升高停药；不与氨基糖甙类、两性霉素等肾毒性药物合用）高血压、后循环脑病（监测血压，顽固性HTN、NPLE不用）肝损（胆管酶升高为主）齿龈增生、多毛、震颤高钾、低镁、高尿酸【用法与用量】口服：35mg/kg/d（分23次服用，监测血药浓度在 150250/100300pg/ml）【药物相互作用】三唑类抗真菌药抑制CYP3A增高CsA血药浓度【美国FDA孕妇分级】C级。用药期间不宜哺乳,膜性 肾炎,难治性 肾炎,血液系统 受累,PM/DM 纵隔气肿,难治性 血管炎,BD眼炎,优势： 没有骨髓抑制 起效较快2w4w,Cyclosporin ACsA,19,后循环脑病,20,Tacrolimus F
8、K506,1985年，从链霉菌发酵液中提取的大环类代谢产物 1989年用于临床 口服吸收缓慢，血药浓度3天达稳态 与脂肪同服，生物利用度下降 作用机制与CsA类似 对细胞毒T细胞抑制作用是CsA的30100倍,21,【临床应用】 肺间质病变 LN（V型为主） ITP 难治型RA 【不良反应】高血压、Af（注意血压，ECG、Echo）高钾血症（与Tmpco合用时注意监测血钾）、高糖（监测血糖）肾损害（监测Cr、Urea）凝血异常（注意出血、血栓倾向，查PT+A）【用法与用量】口服：0.150.3mg/kg/d（24mg 每天，分23次用，监测 血药浓度在38/510pg/ml）【药物相互作用】不
9、与CsA合用三唑类、PPI、大环内酯类、达那唑利福平【美国FDA孕妇分级】C级。用药期间停止哺乳,Tacrolimus FK506,22,Tacrolimus FK506,23,Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs,24,1940 Seeger合成用于Cancer 1951年用于RA 叶酸类似物 口服生物利用度50100% 4h后滑膜浓度血浆浓度 高亲和结合并抑制DHFR（二氢叶酸还原酶）四氢叶酸生成受阻嘌呤和嘧啶合成 DNA和RNA合成 抑制淋巴细胞增殖，抑制中性粒细胞聚集，减少自由基释放，诱导淋巴细胞凋亡，抑制Ig及细胞因子合成及释放
10、影响花生四烯酸途径，抑制金属蛋白酶，起抗炎作用,MethotrexateMTX,25,MethotrexateMTX,【临床应用】 关节肌肉病变（RA、JIA、AOSD、DM/PM、脊柱关节病的外周关节炎、MRH、SAPHO等）SLE/SS等CTD中枢受累的鞘内注射 【不良反应】肺损害: 急性间质性肺炎肺间质纤维化非心源性肺水肿胸膜炎、胸水 肺结节肝损害（监测肝功能）、骨髓抑制（监测血象）胃肠道反应（食欲不振、恶心、呕吐等）中枢神经系统毒性：嗜睡、抑郁、意识模糊、头痛等【用法与用量】68周起效，6月后达峰；7.5mg/周起始1020mg/周鞘注 10mg/次；副作用的处理：叶酸（15mg/w，
11、5mg）24小时后服用。严重副作用，停药，亚叶酸解毒【药物相互作用】任何影响肾功能的因素，延缓MTX经肾脏代谢，导致蓄积。如NSAIDs类药物。【美国FDA孕妇分级】X级。用药期间禁止哺乳。,26,LeflunomideLEF,1970s德国Hoeschst公司 1985年用于动物关节炎模型 1998年FDA批准用于RA 近年批准用于LN 口服吸收后迅速转化为A771726，在体内发挥药理作用 抑制DHODH（二氢乳酸脱氢酶）阻断嘧啶的从头合成途径嘧啶合成 DNA和RNA合成（抑制作用取决于该细胞补救合成嘧啶的能力） 抑制酪酸激酶活性，阻断细胞信号转导，抑制淋巴细胞活化增殖 抑制NF-B的活化
12、 抑制B细胞活化，抗体形成 抑制细胞粘附分子表达，阻止炎细胞趋化及游走,27,【临床应用】 关节肌肉病变（RA、JIA、脊柱关节炎等）SLELNGPA等血管炎、其他CTD【不良反应】胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等皮疹、脱发肝功能损害（3倍以上停用）白细胞下降（WBC 2.0109/L停用）周围神经病变高血压【用法与用量】1020mg/dLN诱导缓解 3050mg/d【美国FDA孕妇分级】X级。用药期间禁止哺乳。即将妊娠者 停药 消胆胺 8g tid 11天 使A771726血浆浓度B细胞 抑制巨噬细胞趋化，不影响其吞噬功能 抗炎作用,29,AZA,【临床应用】 RA、JIA、SLE、SS、DM
13、/PM、血管炎多用于维持或联合用药【不良反应】胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等肝功能损害（3倍以上停用）骨髓抑制（1/300 TPMT缺陷，WBC 3.0109/L停用）皮疹、脱发、周围神经病变、血尿酸升高感染、肿瘤、过敏等【用法与用量】口服1.54.5mg/kg/d，50250mg/d 【药物相互作用】肾功能不全者应根据Ccr减量（Ccr 50 ，减量1/4；Ccr10，减量1/3）；合用别嘌醇者（XO抑制剂），剂量减少至1/41/3；合用ACEI血液系统不良反应发生率增高【美国FDA孕妇分级】D级。哺乳妇女慎用。,30,Disease Modifying Anti-Rheumatic Dru
14、gs DMARDs,31,HydroxychloroquineHCQ,秘鲁的金鸡纳树皮 1957年用于RA治疗 1959年发现其视网膜毒性 口服吸收迅速，半衰期4h，34月到达稳态 弱碱性，干扰依赖酸性环境的酶活性干扰细胞功能抑制T和B淋巴细胞功能，增加淋巴细胞凋亡 抑制中性粒细胞趋化、吞噬功能抗炎作用 光保护作用 抗感染作用 调节脂代谢、降糖、抗血栓形成,32,【临床应用】 皮肤病变（光过敏、DLE、脂膜炎等）关节炎 （RA、SLE、SS）SLE的背景治疗【不良反应】胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等色素沉着、脱发等神经系统病变：头痛等眼病：眼球调节反射障碍（复视等）角膜沉积（虹视现象）视网膜病
15、变（视网膜黄斑水肿、异常色素沉着、视野缩窄、视力损害 “牛眼”征；停药后仍会进展）【用法与用量】6.5mg/kg/d 200mg bid（每周5天） 半年后200mg qd欧洲风湿病联盟2009年指南：低危人群5年内不需要眼科检查，5年后每年检查1次；而高危人群应每年检查一次【美国FDA孕妇分级】C级。用药期间禁止哺乳。,HydroxychloroquineHCQ,33,Sulfasalazine SASP,1938年 感染与RA 1978年用于RA 口服吸收迅速，35h达峰 抗菌作用 抑制花生四烯酸级联反应 抑制淋巴细胞活性，抑制中性粒细胞趋化，减少自由基生成 抑制肥大细胞释放组胺 免疫调节（抑制NF-B作用）,34,【临床应用】 关节病变（RA、JIA、SpA等）IBD【不良反应】过敏反应（磺胺/水杨酸过敏者禁用中毒性表皮松解症，Steven-Johnson）消化道反应（恶心、呕吐、肝功能异常）骨髓抑制（三系均有，G-6-PD缺乏者、血卟啉病者禁用）男性不育（尿路梗阻、肠道梗阻患者禁用）中枢神经系统（抑郁、头晕等）呼吸系统（哮喘、嗜酸性肺炎、亚急性纤维性肺泡炎，哮喘患者慎用）尿色变黄、出汗、流泪【用法与用量】0.5g bid0.5g tid 11.5g bid48周起效，最大疗效、副作用23月后【美国FDA孕妇分级】B级/D级（临近分娩时），哺乳妇女禁用,
