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1、紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案全身用药的毒性研究紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案o全身用药是指药物经过不同给药途径吸收入血后 所引起的全身各组织和器官的毒性反应。o全身用药的毒性研究急性毒性研究长期毒性研究o概念指机体(实验动物)一日内一次或多次接触药物产 生毒性反应，甚至引起死亡。急性毒性试验紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案o目的o了解新药急性毒性
2、的强弱 以半数致死量LD50为例，化合物的LD50越小毒性 越强。相对毒性：指产生毒性所需剂量与产生疗效所需 剂量间的比值，比值越大，安全范围就越大。治疗指数和安全系数。治疗指数是指LD50与半数有效量ED50间的比值。 至少大于10，才具有进一步作其他新药临床前研 究的价值。安全系数是指基本无害剂量LD5与基本有效剂量ED50之间的比值，比值越大越安全。紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案o为长期毒性和特殊毒性试验的剂量设置提供依据 一般而言，长期毒性和特殊毒性试验的高剂量， 都是根据急性毒性资料为依据而设置的。o
3、获取新药毒性反应信息 在新药临床前急性试验中获得尽可能多的毒理学 信息，可为该药物进一步安全性评价和临床上尽 早识别和处理人体不良反应提供参考。o通过LD50值的比较，观察生物效应的显著差异， 以明确试验产品的质量。紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案o 急性毒性试验的设计，应根据化合物的结构特点 、理化性质、适应证特点和试验目的等选择合理 的试验方法，设计适宜的试验方案，并结合其他 药理毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。o急性毒性试验应符合一般动物试验的基本原则， 即随机、对照和重复。紫荆电 影院成都校园营销
4、策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案 基本内容o实验动物的选择o种类：小鼠、大鼠、犬或猴，通常首选啮齿类的 大鼠或小鼠，尤其是小鼠。小鼠具有繁殖周期短、产仔多、生长速度快、体 型小、饲料消耗少、以及毒理学研究背景资料较 多、便于比较温顺易捉、操作方便、实验的准确 性和一致性高等优点。大鼠在代谢和毒性反应上与人类较为接近。家兔也可用于急性毒性试验，尤其用于经皮肤接 触的毒性试验。但由于家兔的盲肠较长，故不用 家兔做经口给药的急性毒性试验。紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展
5、策划案但在下列情况时可以考虑用一种非啮齿类动物， 一般选用家犬或猴：大、小鼠的LD50值有明显的差别；已知药物的生物转化形式和速率在啮齿类与非啮 齿类之间存在着明显差异时为了得到明确的毒效应表现，在条件许可的情况 下可考虑选用其它敏感动物，如鸟类、灵长类紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案o健康状况： 健康的大、小鼠应为肌肉丰满，被毛富有光泽，紧贴身体 ，性情活泼，行为活动有力，眼红明亮，对外界刺激反应 敏捷，透过尾部皮肤可以清楚地见到血管(未成年鼠尤为 明显)。o体重与年龄： 同一批实验中，动物的年龄、体重应尽可能
6、一致。幼年动物一般较成年动物对毒物敏感，急性毒性试验原则 上选用年轻的成年动物，啮齿类动物的年龄一般为79周 龄，非啮齿类动物起始为68月龄。同一批试验中，动物的初始体重变异要求不超过平均体重 的20。试验前、后(包括实验中死亡的动物)应各称取体重一次， 以观察给药后引起的变一般认为在保持正常的食耗及环境 条件下，出现体重下降应看作是毒效应的一种表现紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案o性别动物性别不同对毒物的敏感性也不同，这与性激 素有关，也随药物而异。急性毒性试验中应考虑雌雄动物数目相等，一般 不应做单性别动物的
7、LD50紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案 剂量与分组预试：找出0及100接近致死剂量正式试验：小鼠一般分46个剂量组，各剂量组 距一般为065-085为宜，每组10只。雌雄分开单独进行，也可雌雄各半来进行试验。试验动物的分组，必须严格遵守随机分组原则， 以减少偏差。最好用随机分组表来进行分组。紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案 给药途径和给药容积o受试物：制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定的 样品 o用两种以上给药途径，其中一种
8、必须推荐临床用药的途径 。o对溶于水的药物必须测定静脉注射的LD50。o主要的给药途径有经口给药，经皮给药，注射给药(肌肉 ，皮下，皮内，腹腔，静脉)。o静脉注射给药推进速度不能太快，一般在1020秒注射完 毕。o经口或灌胃给药应在空腹状态下进行，一般给药前禁食12 小时左右，这样可以避免胃内容物影响药物的吸收。紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案o给药容积，各组动物一般用不同浓度同体积给药。常规给药体积小鼠为02-04ml10g，大鼠 1 -2ml100g药物的LD50测定应注明给药时间。紫荆电 影院成都校园营销
9、策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案 试验时限与量限o急性毒性试验的观察时间取决于症状出现的时间、毒性强 弱、致死速度、恢复速率以及药物本身的代谢特征等。o 我国新药审批办法规定：急性毒性试验必须观察7-14天 ，但一般不必超过两周 o试验的限度，口服急性毒性是5gkg，注射是2gkg， 在此剂量下如无死亡出现，通常可不必做更高的剂量。o在实际工作中，对于毒性低的药物可用最大给药浓度和最 大给药容量单次或24小时内分次给药，一般使用20只啮齿 类动物，连续观察7-14天，如无死亡出现，则该剂量即 为药物的最大耐受剂量。紫荆电 影院成都校园营销
10、 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案 观察指标o笼边观察 一般给药后持续观察30分钟，第1-4小时再观察1 次，以后每天观察1次。笼边观察内容包括动物的被毛、眼睛、粘膜、循 环系统、神经系统、呼吸系统、消化系统、泌尿 生殖系统及行为活动等。紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案o死亡过程与死亡时间 观察死亡过程，有助于探讨中毒的机制或动物中毒的死 亡原因。死亡时间可间接地得到药物毒作用性质的信息。o体重体重的变化要在全面观察的基础上仔细地加以分析尸体解剖及病理组织学
11、检查对于早期死亡较多，继之有所减少，然后又出现大批死亡 ，则应进行病理组织学检查，以便为死因的确认提供依据 。 总之，观察记录应尽量准确、具体、完整。不单纯记录 死亡出现的时间，还应详细记录具体的中毒表现，并应能 表明出现的时间及持续的时间。紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案 LD50计算方法（孙氏改进寇氏法）o基本要求反应情况应符合或接近对数正态分布；相邻两剂量的比值应相等；各组动物数相等或相近，一般为10只；不要求死亡率一定包括0与100，但二者之和 最好在80120范围内。紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方
12、案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案o计算公式当最小剂量组的死亡率为0，最大剂量组的死亡 率100%时LD50=lg-1Xmi(p0.5)Xm为最大剂量的对数p为各组动物的死亡率(以小数表示)p为各组动物死亡率的总和i为组间距(相邻两组对数剂量的差值)紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案当最小剂量组的死亡率大于0而小于30%，或最 大剂量组的死亡率小于100而又大于70时， 按下列校正公式计算LD50=lg-1Xmi(p3PmPn/4)Pm为最大剂量组的死亡率 Pn为最小剂量
13、组的死亡率 紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案oLD50的标准误差按下式计算Sx50=i(p- p2)/(n1)Sx50为lg LD50的标准误差X50即lg LD50, n为每组动物数oLD50的95可信限按下式计算95可信限=lg-1(X50 1.96Sx50)紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案o例题 取体重1822g小鼠50只，雌雄各半，随机 分成5组，每组10只，按表中剂量腹腔注射某溶 液，组间剂量比为1：0.8，死亡率见表，用
14、改良 寇氏法计算其半数致死量紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案组 别小鼠 数（N ）剂量（ mg/kg ）对数剂 量(X)死亡动 物数死亡率 (P)P21 2 3 4 510 10 10 10 10300 240 192 154 1232.48 2.38 2.28 2.18 2.0810 8 5 3 01 0.8 0.5 0.3 0 p=2.61 0.64 0.25 0.09 0 p2 =1.98紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案o解：
15、LD50=lg-1Xmi(p0.5)Xm=2.48 i=0.1 p=2.6 LD50=lg-12.480.1(2.60.5)=lg-1 2.27=186.21mg/kgSx50=i(p- p2)/(n1)i=0.1 p=2.6 p2 =1.98 n=10 Sx50=0.1(2.61.98)/(101)=0.006995可信限=lg-1(X50 1.96Sx50) X50即lg LD50 Sx50 =0.006995可信限=lg-1(2.27 1.960.0069)= lg-1(2.25652.2835) =180.51192.09mg/kg紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精
16、品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案 长期毒性试验o概念：指动物反复多次接触药物所引起的毒性反应o目的：通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性 作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临 床受试者和药品上市后使用人群的用药风险。紫荆电 影院成都校园营销 策划推广方案海报设计 培训精品教程海马M5新车试驾 品鉴会活动策划方案海南第一车展策划案试验内容o实验动物至少在两种动物以上，包括啮齿类和非啮齿类， 啮齿类主要是大鼠，非啮齿类为犬。大鼠体重要求在68周龄，试验周期3个月以上 则选56周龄。每组试验体重差异不应超过平均 体重的20。大鼠每笼不超过5只。雌雄分笼饲养。犬，如beagle犬
