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1、 南方医科大学南方医院麻醉科肖金仿炎症反应与乌司他丁 临床应用细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报炎症反应与免疫反应机体对感染,创伤,抗原的一种反应对损伤组织的修复反应-炎症反应生理失代偿,免疫功能抑制器官功能不全, 甚至死亡. -过度炎症反应SIRS细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报抗炎 与 免疫反应免疫抑制细胞调亡感染/非感染炎性细胞因子大量释放IL-6/TNF-/PMNE/氧自
2、由基延缓释放UTI抑制UTI 过激UTI 抑制Mar. Mol Pharmacol. 2005; 67(3):673-80.非特异性免疫 (遗传性) 巨嗜细胞/中性粒细胞特异性免疫 (获得性) 淋巴细胞(T细胞/B细胞)细胞 组织破坏 SIRS； MODS巨嗜细胞 中性粒细胞凋亡细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报炎症反应与免疫反应的平衡理念原发炎症反应细胞因子 (Proinflammatory cytokines): ( TNF-, IL-1, IL-12, IFN- )抗炎症因子 (
3、Anti-inflammatory signal ( IL-10, 转化生长因子)SIRS CARS( Counter anti-inflammatory response syndrome )+SIRS 和CARS是两个相互关联的反应. 组织受损引起失控炎症反应和代偿性抗炎症反应综合征(CARS) 。 细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报全身炎症反应综合征 （systemic inflammatory response syndrome) SIRS是指各种感染或非感染性的因素作用于体引起
4、各种炎症介质过量释放和炎症细胞过度激活 , 免疫功能抑制,而产生的一种病理生理状态最终可导致多器官功能障碍综合征 (MODS).(1992 年美国 胸科/ 危重医学会提出)细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报SIRS 治疗包括:限制炎症强度, 降依低过氧化损伤足够容量复苏, 改进微循环血流灌呼吸循改环支持, 提高供氧切除坏死组织足够营养高渗盐水 (有调节SIRS 作用提高T 淋巴细胞功能皮质激素 ( 有很能强烈的诱导 T 淋巴细胞凋亡作用 )UTI (乌司他丁)干预炎症细菌耐药与抗菌药物合
5、理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报乌司他丁的生化性质细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报乌司他丁的生化性质来源于肝脏乌司他丁是从人体尿液中分离提取的分 子量为67 KD 的一种糖蛋白等电点为2.6，是一种热稳定的酸性蛋白细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报乌司他丁的分子结构特点Kunitz型结构域（
6、K、K） 硫酸软骨素糖链（Ser10）Kunitz结构域硫酸软骨素糖链细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报结构特点1n Kunitz型结构域n 硫酸软骨素糖链乌司他丁分子结构示意图Kunitz型结构域：结构域中都含有6个 保守的半胱氨酸，通过形成3对二硫键 维持一定的空间构型Kunitz型结构域特点：能与多种水解酶 结合，抑制其活性。乌司他丁分子结构中含有两个Kunitz型 结构域，并且这两个结构域的抑酶谱 在 很大程度上互不相重叠。Kunitz结构域细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血
7、栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报结构特点2n Kunitz型结构域n 硫酸软骨素糖链五个连续的葡萄糖醛酸(GlcUA)-4-硫酸- N-乙酰氨基半乳糖(NAc4-SO3)单元，之 后连有10个左右的葡萄糖醛酸-N-乙酰 氨基半乳糖(GalNAc)单元 细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报结构特点2UTIm1: O-配糖体连在N-端的糖肽 UTIm2: N-配糖体联于C-端的两个Kunitz域 UTIc: O-配糖体缺失
8、 UTIn: N-配糖体缺 失 UTIa: 唾液酸缺失 HI-8: 纯化的UTI Kunitz域 R-020: 重组的UTI Kunitz域 完整的乌司他丁分子结构有学者通过酶解的方法将完整的乌司他丁分子进行片断切割，之后对这些 片断的膜稳定活性进行检测。细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报结构特点2Kunitz域结果显示，当失去第10位的硫酸软骨素糖链或者完整 的基本骨架被切断时，乌司他丁的膜稳定作用消失。当 仅仅只失去第45位的糖链时，膜稳定作用不受到影响。 因此再次证明，连有10位硫
9、酸软骨素糖链的完整的乌司 他丁基本骨架，是其发挥膜稳定作用的必须基团。细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报乌司他丁实验研究乌司他丁的药理作用乌司他丁的药理作用细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报 乌司他丁的药理作用抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶稳定
10、多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放改善微循环，改善组织灌注乌司他丁膜结构稳定剂水解酶抑制剂细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报 乌司他丁抑制多种水解酶抑制胰蛋白酶、-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等酶的活性低分子量乌司他丁具有类似完整乌司他丁分子的酶抑制效果，1分子乌司他丁最多能抑制4分子胰蛋白酶细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报 乌司他丁抑制多种水解酶乌司他丁分子中存在多
11、种酶的结合位点，能同时独立抑制多种酶的活性与胰蛋白酶形成复合物并不影响其对透明质酸酶的抑制活性对乌司他丁的精氨酸残基进行修饰，使其失去对胰蛋白酶、糜蛋白酶的抑制活性，但其对弹性蛋白酶、透明质酸酶的抑制活性不受影响对赖氨酸残基进行修饰后，其对脂肪酶的抑制活性减弱，而对其他酶的抑制活性不变细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报 稳定膜结构，抑制炎症介质的过度释放稳定溶酶体膜能抵抗急性肾衰中肾小管的损伤，而其机理被认为是通过稳定溶酶体膜所致在体外实验中，乌司他丁对鼠肝脏和肾脏皮质细胞中分离得到的溶
12、酶体表现出明显的膜稳定作用，从而获得了乌司他丁稳定溶酶体膜活性的直接证据稳定白细胞膜乌司他丁能减少粒细胞内弹性蛋白酶的活力，并减少弹性蛋白酶的分泌，对粒细胞膜也有稳定作用细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报 改善微循环、改善组织灌注抑制心肌抑制因子等内源性休克因子的产生抑制血栓素、血管内皮素的升高，维持内源性血管活性物质的动态平衡减少炎性因子、氧自由基等对内皮细胞的损伤，减轻再灌注损伤细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外
13、科疾病中的应用医学科研课题设计与申报内毒素休克引起狗的平均动脉压下降，静脉注射乌司他丁，血压明显升高。出血性休克时，左心收缩力下降，左心室输出量减少，静脉注射乌司他丁可在一定程度上改善。由于给予内毒素，试验动物几乎未观察到排尿，但给 予乌司他丁，尿量恢复到休克前的57。对于出血性休克，给予乌司他丁也可以改善降低了的尿量和肾血。改善微循环、改善组织灌注细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报天普洛安抑制水解酶l 抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 l 抑制炎症介质的过度释放 l 改善微循环、改善组织灌
14、注稳定膜结构MODS阻 断SIRS急性循环障碍严重感染急性肺损伤严重创伤大型手术急性胰腺炎临 床 应 用严重烧伤细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报 乌司他丁的药代动力学经静脉给药后，血浆半衰期 40 min主要通过肝脏代谢，肾脏排泄不与血浆蛋白结合细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报乌司他丁实验研究细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑
15、脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报对肺血管通透性的影响通过测定渗出至组织中的EBD 含量的变化来检测肺部血管的通透性 变化，结果表明，OA所致急性肺损 伤出现明显的肺部血管通透性增高的 病理变化，乌司他丁能抑制肺部血管 通透性增高，对肺部具有保护作用。乌司他丁对油酸诱导的急性肺损伤的治疗作用 细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报对肺部组织中TNF-的影响OA 注射 1h 后肺部组织TNF-水平升至 最高，乌司他丁能抑制TNF-的升高。对肺部组织中MPO的影响 OA注射
16、3h后肺组织中髓过氧化物酶水平升至最高 ，乌司他丁能抑制MPO水平的升高，显示乌司他 丁能减轻中性粒细胞的炎性浸润。乌司他丁对油酸诱导的急性肺损伤的影响作用 细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学科研课题设计与申报A） 假手术组； b） OA组； c） OA+乌司他丁组乌司他丁给药方式为OA注入前30min，50,000U/kg，静脉注射。OA组出现明显的肺泡间隔炎性细胞浸润、水肿以及出血，乌司他丁静脉注射能明 显改善这些症状，减轻OA所致急性炎症对肺部的损伤。乌司他丁对油酸诱导的急性肺损伤的治疗作用 肺部组织电镜检测图细菌耐药与抗菌药物合理应用下肢深静脉血栓形成的预防护理心脏病理检查课件腰大池穿刺置管脑脊液持续引流在神经外科疾病中的应用医学
