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1、手性农药的合成与生 物活性研究进展杀菌剂篇与除草剂篇手性是自然界的本质属性之一，是生命物质区别与 非生命物质的重要标志。生命现象中的化学过程都是 在高度不对称的环境中进行的。许多化学物质的生理 功能的产生常归因于分子的手性识别和匹配。随着科 学的发展，人们对生命过程的认识不断深入，手征性 研究己引起科学界广泛的兴趣。手性农药只含一个或两个高效异构体，其用量少， 环境友好，高效低毒，选择性强，残留量少，因而受 到广泛的关注。据最新统计，手性农药自上世纪七十 年代出现在国际市场以来，商业化的农用化学品中有 28为手性化合物，约有200种。32是杀菌剂是手性 的，34的杀虫剂和21的除草剂是手性的，
2、但受分 离制备技术水平和经济因素的影响，大部分手性化合 物仍以外消旋体形式销售和使用，只有7的农药是以 纯光学体的形式出售。早期的手性农药有(1R,3R,R)-溴氰菊酯，精喹禾 灵，高效麦草伏甲酯等，近年来随着手性技术的 提高，更有不少农药以纯光学体销售，它们中具 有代表性的有高效氯氰菊酯，精甲霜灵，(S)-咪唑 菌酮，氟唑草胺，高效异丙甲草胺等。手性农药主要有以下几大类：拟除虫菊酯杀虫 剂、有机膦杀虫剂、三唑类杀菌剂、N-酰基苯胺 类杀菌剂、苯氧基类除草剂，氧基苯氧基丙酸酯 类除草剂、酰胺类除草剂。第一部分手性杀菌剂的合成与生物活性一、三唑类杀菌剂 u三唑类杀菌剂是杀菌剂发展历史上最引人 注
3、目的一类，其机理是通过抑制细胞膜中 的麦角甾醇类的合成，影响细胞膜的形成 ，从而导致菌体死亡。同时三唑类化合物 还可以控制植物体内赤霉素的合成，延缓 植物顶端生长优势，表现出植物生长调节 活性 u三唑酮(triadimefon)是一个三唑类杀菌剂中里程碑 式的化合物，以它为先导结构，各大公司相继开 发出了近40种1, 2, 4-三唑类杀菌剂品种。有报道 三唑酮在哺乳动物肝脏中代谢成三唑醇，并且代 谢速度是(+) (-) u三唑醇(triadimonol)是1975年Buchel发现的 一种优良的内吸性广谱杀菌剂有两个手性 碳，四个光学异构体，它们的生物活性有 明显的差异。可以利用(+)-樟脑-
4、磺酸为拆 分剂，将异构体拆分开来。其活性顺序是 （1S,2R）(1R,2R) (1R,2S) (1S,2S) 。 u大部分的三唑类化合物有几何异构和光学异构。 在这些异构中有的杀菌活性很高，有的杀菌活性 较低，有的则具有较强的植物生长调节性能，例 如：三唑醇和多效唑有两个手性碳原子，四个立 体异构，它们之间的生物活性差异如表 三唑醇和多效唑的立体异构与生物活性三唑醇多效唑杀菌活性 植物生长调节 活性1S,2R1R,2R 1S,2R1R,2S1R,2R1S,2S 1S,2S1R,2Ru烯效唑(uniconazole) 和烯唑醇(dinicorazole) 亦是 三唑类杀菌剂中具有代表性的例子 u
5、值得注意的是烯唑醇虽然结构只与烯效唑相差一 个氯原子，生物活性却不同，烯效唑的植物生长 活性较烯唑醇高，烯唑醇的杀菌活性较烯效唑高 ，二者都是的R体杀菌活性高，S体的植物生长活 性高u1991年日本住友公司开发了光学纯的烯效唑的合 成方法，以(S)-氨基醇为手性催化剂，用硼氢化钠 还原(S)-前手性酮得到了植物生长调节活性更高的 (S)-(+)-烯效唑， 烯唑式化合物由于烯键的存在，同时还有Z,E两种顺反异构体，它们的杀菌活性也有区别的，如表E型的活性高于Z型 构型 R1 R2防治白粉病的浓度 ppm 50 12.5 3.1防治叶锈病的浓度ppm 50 12.5 3.1 ZHH310210ZC
6、lH210000ZHCl332442ZClCl222432ZHOCH3110100EHH421310EClH431100EHCl443400EClCl444444EHOCH3200000杀菌活性等级：0低于49；1是5074；2是7589；3是9099；4是100 u丙环唑(propiconazol) 是上世纪七十年代由杨森公 司开发的一种的内吸性广谱杀菌剂，丙环唑有两个 手性中心，四个异构体，其杀菌活性无显著差异， 但与2S体相比，2R体对蔬菜有药害，对植物生长 有抑制作用 手性丙环唑 的合成方法由Ciba-Geigy公司开发， 以RuCl2(BINAP)为手性催化剂得到的混合物，通 过樟脑
7、磺酸结晶分离得到纯的光学体。u除了光学异构以外，丙环唑还存在顺反异构，以 二氧戊环上为平面，丙基和取代苯环位于同一侧 时即cis，在两侧时为trans 由表可见cis体的活性 略好于trans体。丙环唑 的顺反异构与杀菌活性构型浓度 (mg/L)抑制率 小麦纹枯病菌水稻稻瘟病菌 cis/trans-丙环唑 (95/5)4.0076.9995.00cis/trans-丙环唑 (95/5)1.0071.4865.71cis/trans-丙环唑 (95/5)0.2554.8731.43cis/trans-丙环唑 (95/5)0.062534.5114.29cis/trans-丙环唑 (61/39)4
8、.0076.9994.29cis/trans-丙环唑 (61/39)1.0062.2644.29cis/trans-丙环唑 (61/39)0.2549.5630.00cis/trans-丙环唑 (61/39)0.062531.867.14u戊唑醇(tebuconazole) 是德国拜尔公司1986年推出 的高效三唑类杀菌剂，以外消旋混合物的形式销 售。用于禾谷类作物，可防治白粉菌属、柄锈菌 属、喙孢属、核腔菌属和壳针孢菌属引起的病害 。目前, 戊唑醇作为有效成分的多种制剂在世界上 50 多个国家的65 种作物上获得登记 2002年杨丽萍等报道了戊唑醇(S)-(-)体的活性好于 (R)-(+)体
9、 ，如下表：戊唑醇的光学异构与杀菌活性抑制率（）构型浓度花生褐斑 病菌番茄早疫 病菌油菜菌核 病菌苹果轮斑 病菌甜菜褐斑 病菌 g/mL48h72h48h72h48h72h48h72h48h72h 外消旋1010010010010010010069.264.7100100(R)-(+)1092.968.252.441.737.936.429.426.990.064.3(S)-(-)1010010010010010010010076.9100100外消旋210099.595.861.910096.653.847.198.064.3(R)-(+)263.642.942.98.317.24.519.
10、211.857.140.0(S)-(-)210010010066.710099.757.752.999.098.6二、咪唑类手性杀菌剂日本杨森公司在研制抗人体真菌的咪唑类衍生物 时，同时对植物病原也进行了筛选，发现了抑霉 唑(imazalil) ，它的高效S体由美国Celgene公司 2001年开发并上市。 1985年Nelson报道了(S)-抑霉唑的合成方法，二异蒎烯基硼 烷氯化物(+)-DIP-Cl催化不对称还原取代苯乙酮，得到的醇再 与NaI形成碘代物，然后在氮气保护下以三乙胺为溶剂与咪唑 回流8小时得到产物，该产物再与烯丙基溴、氢化钠在氮气保 护下回流得到(S)-抑霉唑 。构型蕃茄晚疫
11、 病菌水稻稻瘟 病菌胡椒灰霉 病菌小麦白粉 病菌小麦叶锈 病菌外消旋ED50508438139ED904077072137109(R)ED503114381217ED9014944654734(S)ED50216421637ED9016650934131抑霉唑异构体的杀菌活性(g/mL)抑霉唑S体的活性好于外消旋体u咪唑类的杀菌剂与抑霉唑同属还有S-咪唑菌酮 (fenamidone)法国Rhone Poulenc公司1993年开发 ，以及稻瘟酯，日本北兴化学工业公司开发 ， 后者以外消旋形式销售，但是Takenaka等人报道 了以(S)-氨基丁酸为起始原料合成 (S)-(-)-稻瘟 酯 。三、
12、吗啉类手性杀菌剂 1979年BASF/Hoffma公司在筛选十二吗啉类衍生 物的时候，开发了丁苯吗啉(fenpropimorph) ，采用类同合成的思路该公司又开发了丁苯哌啶(fenpropidin) 。其结构如下。 丁苯吗啉含一个手性碳，吗啉环上的两个取代基有顺反异构， 所以存在四个异构体，Himmele等用樟脑磺酸拆分了其中两 个光学异构体cis-(S)-(-)和cis-(R)-(+)，并比较了它们的生 物活性，如表所示，可见，对于小麦霉病和小麦褐锈病而言， S体活性明显较R高 。丁苯吗啉的光学异构与杀菌活性构型浓度(mg/L)小麦霉病小麦褐锈病cis-(S)-(-)12.00006.00
13、003.0000cis-(R)-(+)12.00026.00233.0033*杀菌活性分级：0表示100% 杀菌活性，然后依次降低， 5 为完全没有杀菌活性u1992年Bachi报道了一个环丙甲氧基取代的丁苯吗 啉衍生物的合成与生物活性 。杀菌活性顺序是： cis-(R) cis-(S) trans-(S) trans-(R)。 这是异构体的合成路线：四、 N-酰基苯胺类杀菌剂u甲霜灵是瑞士Ciba-Geigy公司于1977年开发出来的N-酰 基类杀菌剂，可防治霜霉菌，疫霉菌所引起的病害。它 的R异构体的活性要比S异构体高2030倍，纯R体的甲 霜灵已经上市 。u下面是以L-乳酸为原料的合成(
14、R)-甲霜灵方法 。u手性的N-酰基苯胺类杀菌剂 还有如下几种， 它们都以纯光学体上市。四、近年来的新发展u1999年Wolfgang等报道手性螺环化合物合 成与生物活性研究，其几种光学异构体对 小麦白粉霉病、大麦白粉病具有卓越的保 护和治疗作用，该化合物不但有光学异构 ，而且以二氧戊环为平面还存在顺反异构 ，其cis体和trans体的生物活性不同，就白 粉病而言trans体的抑菌活性好于cis体；R体和S体的活性则是差不多。合成路线如图 ：螺环化合物的立体异构与杀菌活性病菌浓度 (mg/L)保护/治疗活性() trans-(S)trans-(R)cis-(S)cis-(R) 小 麦 白 粉
15、病10088/10088/10050/7579/58 25.0088/10084/10063/2575/25 5.0050/5041/2525/025/0 2.5050/2541/025/025/0 1.000/00/0大 麦 白 粉 病100100/100100/10084/8888/88 25.00100/100100/10084/2588/25 5.0050/8850/2550/025/0 2.5050/2550/025/00/0 1.000/250/00/00/0 0.500/25u2000年，美国腈胺公司的普弗恩格等报道 了光学活性三唑并嘧啶类化合物合成与生 物活性。其结构式通式如图
16、 。a: R1=F, R2=F, R3=F; b: R1=F, R2=OCH3, R3=F; c: R1=F, R2=F, R3=Cl该化合物显示强内吸性和高杀该化合物显示强内吸性和高杀 菌活性，能够有效的防治马铃菌活性，能够有效的防治马铃 薯早疫病、布氏白粉病、葡萄薯早疫病、布氏白粉病、葡萄 霜霉病、小麦叶锈病、大麦网霜霉病、小麦叶锈病、大麦网 斑病、甘薯灰霉僵腐病，甜菜斑病、甘薯灰霉僵腐病，甜菜 褐斑病等。该化合物有一个手褐斑病等。该化合物有一个手 性碳，存在两个异构体，性碳，存在两个异构体，S S体体 的生物活性要好于外消旋体的生物活性要好于外消旋体。 图42 三唑并嘧啶化合物通式三唑并嘧啶化合物通式该化合物的合成路线图43 三唑并嘧啶化合物合成路线三唑并嘧啶化合物合成路线三唑并嘧啶类 化合物的光学异构与生物活性最低抑制浓度(mg/L) (S)-32a外-32a(S)-32b外-32b(S)-
