公用工程与验证系统自检

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1、公用工程与验证系统自检主要内容 第一部分 概述-规范对公用工程要求-规范对验证的要求 第二部分 如何实施公司工程系统及验证自检-厂房设施-空调净化系统-工艺用水系统-工艺验证-清洁验证-案例分析第一部分 概述-规范对公用工程要求-规范对验证的要求第一节 规范对公用工程要求规范实施的条件硬件是基础软件是保障人员是关键核心重点厂房、设施 （公用工程）验证影响实施GMP的重要因素“规范”中有关厂房、设施要求 第八条 药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地 面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行 政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。 第九条 厂房应按生产工艺流程及所要求的空

2、气洁净级别 进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作 不得相互妨碍。 第十条 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。 第十一条 在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行 清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、 接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与 地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚 和便于清洁。主要的公用工程 生产厂房 空调净化系统 工艺用水 蒸汽 其它介质“规范”对验证的要求 第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装 确认、运行确认、性能确认和产品验证。 第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证 方案进行验证。当影响产品

3、质量的主要因素，如工艺、质 量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时， 以及生产一定周期后，应进行再验证。 第五十九条 应根据验证对象提出验证项目、制定验证方 案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验 证工作负责人审核、批准。 第六十条 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归 档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建 议、批准人等。公用工程/验证的“地位”要素检查 条款总数*检查 条款数厂房设施9334（36.6%）设备验证63（50%）检查条款统计公用工程/验证的作用厂房/设施 公用工程验证产品质量污染可靠性 稳定性 重现性风险！GMP的核心“ 防混淆、防污 染

4、、防差错”公用工程/验证的作用 控制最大的污染-空气-水-人体-表面污染源-空气 空气：按GMP概念，空气可定义为“传播污染的媒介”。微 生物常常依附于尘埃微粒的表面而悬浮在空气中。大气中含尘浓度场所计重浓度0.5um粉尘计数 浓度/（个/m3)市中心0.10.35（1535）107市郊0.050.3（820）107田野0.010.1（48）107室外大气品质分类分类计重浓度0.5um粉尘计数浓度/（ 个/m3)清洁地区0.153.5107普通地区0. 51.8108污染地区2.01.8109污染源-水影响因素矿物质污染微生物污染降雨钙盐和镁盐藻类腐蚀铁盐和锰盐原生动物污染硅酸盐细菌溶解物二氧

5、化碳假单胞菌属蒸发氢化硫革兰氏阴性/非发酵菌沉淀磷酸盐/硝酸盐埃希氏大肠杆菌/大肠分解铜/铝/铅/砷汞菌群水中的污染物公用工程控制的主要对象 公用工程的控制-厂房设施-空调净化系统-工艺用水系统-其他辅助系统第二节规范对验证的要求“规范”中有关验证要求 第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装 确认、运行确认、性能确认和产品验证。 第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证 方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质 量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时， 以及生产一定周期后，应进行再验证。 第五十九条 应根据验证对象提出验证项目、制定验证方 案，并组织实

6、施。验证工作完成后应写出验证报告，由验 证工作负责人审核、批准。 第六十条 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归 档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建 议、批准人等。验证的必要性取样计划无论怎样完善都 是有风险的，不管抽样量 多大，总会存在不合格产 品漏检的风险！产吕质量汪能有 任何风险通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的： 通过文件依据 提供高度的保证 一种特定的过程将持续稳定地生产出 一种符合其预期规格和品质属性的产品符合法规费用节省/保证设备性能验证：证明任何程序、生产过程、设备、物 料、活动或系统确定能达到预期结果的有文 件证明的系列活动保证产品质量验证的重要性

7、验证=质量 质量、安全性以及有效性必须予以设计并贯穿于产品当中 。 产品质量不能够依靠产成品检验确定。 工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以使得产品能够有 效符合其一切品质特性及设计规范要求。验证概述GMP对验证的有关要求？ *5701企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否 根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方 案，并组织实施。 *5702药品生产过程的验证内容是否包括空气净化系统、 工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅 材料变更。验证概述GMP对验证的有关要求？ *5703关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备 、药液滤过及灌封（分装）系统。 5801

8、生产一定周期后是否进行再验证。验证概述GMP对验证的有关要求？ 5901验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责 人审核、批准。 6001验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保 存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议 、批准人等。公用工程与验证部分缺陷统计缺陷项目缺陷内容 1001 16.5%厂房是否有防止昆虫和其他动物进入的设施。 厂房有无防虫及其他动物措施。1504 19.3%空气净化系统是否按规定清洁、维修、保养并作记录。 无空气净化系统的维护保养及记录1602 24.8%不同洁净级别 的相邻区域/房间之间是否有指示压差的装 置，静压差是否符合规定要求。 压差装

9、置的安装及读数不符合规定 3401 15.1%纯化水的制备、储存和分配是否有防止微生物滋生和污染 的措施。 纯化水防污染措施不力 1801* 11.5%洁净区的水池、地漏是否对药品产生污染，无菌操作的 100级洁净 区室是否设置地漏。 洁净室内水池及地漏的设置不合理缺陷项目缺陷内容6001 81.2%验证过 程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验 证文件是否包括验证方案、验证报 告、评价和建议、批准人 等。 验证文件内容不完整 8301 13.8%企业是否定期组织自检。是否按预定的书面规程对GMP相关 的系统进行重点检查或全面检查。 企业未按书面规程定期自检 8401 27.5%自检是

10、否有记录。自检报告内容是否符合规定 自检记录 不符合规定说明：有色字体内容为标准，黑色字体内容为不符合记录GMP对验证的有关要求？重点 强调企业必须进行药品生产验证。 强调验证必须有组织，有方案，按照程序开展。 对验证的检查侧重放在检查验证方案、原始验证记录和数 据上。 对在验证上弄虚作假，将判定该验证资料无效。GMP对验证的有关要求？ 按规定对公用系统、关键设备分别进行逐一验证。其中空 调系统、工艺用水系统、过滤系统、清洗消毒效果、灭菌 设备的验证是检查的重点。特别是对工艺用水、空调的验 证要求有三个生产周期。验证概述 验证是质量保证的一部分。但它与生产一词一起使用就意 味着要做大量的事情。

11、 包括对厂房设施、公用系统和生产工艺的系统化研究，旨 在表面它们能否持续的稳定的达到要求。 验证本身并不能改善生产工艺。它只能证明生产工艺是用 科学方法开发出来的并处于受控状态。验证概述 经过验证的工艺是指能够证明其具有高度的保证能力，确 保持续稳定地进行生产并使产品质量达到预计标准并经过 正式批准的生产工艺。 再验证是为了确保生产工艺或工艺环境的计划性或意外变 更不会对生产工艺和产品质量产生不良影响。 分类-对产品质量具有重要影响的变更发生后的再验证。-定期再验证。关于再验证 在实施影响产品生产工艺方法并可能改变产品特性的变更 时，必须进行再验证。 要求进行再验证的一些典型变更包括-原料的变

12、更。活性原料药和辅料在物理特性如密度、粘 度、粒径大小分布和结晶形态的改变都可能或影响物料的 机械加工性能，进而可能对生产工艺过程或产品质量造成 影响。-包装材料的变更。用塑料瓶代替玻璃瓶的包装方法改变 ，进而可能会影响产品稳定性。-生产工艺的变更。在混合方式或时间、干燥温度和冷却 方法的变更可能对生产工艺过程或产品质量造成影响。关于再验证-设备（包括计量仪表）变更可能会影响生产工艺和产品 ，维修和维护（如更换关键部位的设备部件）可能会影响 生产过程。-生产区域和辅助系统的变更，如生产区域或辅助系统的 重新调整或布局可能会导致生产工艺的变更，辅助系统（ 如送风系统的维修或维护可能会改变环境条件

13、，因此需要 再验证或再确认，特别是对于无菌药品。-在自检或质量审计中或者通过生产数据的趋势分析可能 会发现意外的变更或偏差。关于再验证 即使有经验的操作人员按照既定的规程进行正确的作业， 也有可能逐渐地发生工艺变更。类似的，设备磨损也可能 导致渐近式变更。 因此，即使没有发生目的性变更，也应进行再验证。再验证如何进行？ 根据最近验证后所收集的历史数据（如中间控制或成品检 验结果）制定再验证方案。在对这些历史数据分析总结中 ，应评估数据发展趋势。 对于一些生产工艺如灭菌工艺，应进行附加的工艺试验， 以补充历史数据。所要求的试验程度取决于初始验证。进行定期再验证时应注意的因素 是否发生了基准处方和

14、生产方法以及批量的变化；如果是 ，是否评估了它们对产品质量的影响？ 是否按既定方案和计划对仪表进行检定/校准？ 是否按照既定方案和计划进行设备预防性维修？ SOPs变更是否恰当？ 是否按照SOPs实施？ 是否执行关于清洁和卫生方面的规程？ 分析方法是否发生了变更？实施验证/再验证的先后序 计量器具必须得到检定或校准； 实验室环境监测合格；检验仪器和方法得到验证； 厂房、公用系统得到验证； 关键设备验证； 生产工艺验证； 清洁验证。合适的验证对药品生产的作用 加深对生产工艺的理解，降低偏差风险，确保生产过程的 顺利进行。 减低质量缺陷成本。 降低药品监督部门检查发现GMP偏差的可能性。 经过全面

15、验证的工艺，可以更少的中间控制和成品检验。验证的组织及程序验证的组织及程序验证委员会/领导 小组主任 （质 量总监）工程部、质量部、生产车间工程部、质量部质量部、生产车间、工程部中试室、质量部、生产车间质量部、QC设施、设备验证清洁、消毒验证计量器具校验验证工艺验证检验方法验证验证的组织及程序验证的组织机构验证小组验证领导小组领导小组长验证小组长公 用 系 统 设 备 验 证 小 组清 洁 验 证 小 组验 证 管 理 员工 艺 验 证 小 组检 验 方 法 验 证 小 组验证的组织及程序验证的实施步骤成 立 验 证 机 构验 证 计 划验 证 方 案 的 起 草方 案 会 稿 、 审 核验 证 方 案 的 批 准验 证 资 料 整 理 归 档验 证 证 书验 证 报 告验证 记录 分析 、评 价验 证 实 施验证的分类及适用条件验证的分类前验证（预验证）同步验证回顾性验证再验证（强制性、改变性、定期性验证）验证验证方法的适用性选择 前验证定义：正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新 产品、新处方、新设备在正式投入生产使用前，必须完成 并达到设定要求的验证。 新产品、新工艺、新设备等、主要原辅料变更，灭菌设备 及关键生产工序（如灭菌、无菌灌封等）变更必须采用前 验证。 有特殊质量要求的产品；靠生产控制及成品检验，不足以 确保重现性的工艺或过程；产品的重要生产工艺或过程； 历史