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1、第四章 单基因病(monogenic disorder)单基因遗传病某种疾病的发生主要受一对等位基因控 制，它们的传递方式遵循孟德尔分离律。 它们的传递方式遵循孟德尔分离律。单基因遗传病分类：常染色体显性遗传病常染色体隐性遗传病X连锁显性遗传病性连锁遗传病 X连锁隐性遗传病Y连锁遗传病线粒体基因病第一节 系谱与系谱分析法系谱(或系谱图)：指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员(直系亲属和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗 传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这 些资料绘制而成的图解。先证者(proband):是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的
2、 成员。 系谱中常用的符号系谱分析法对将多个具有相同遗传性状或遗传病的家族的系谱作综合分析(统计学分析）。 以便确定所发现的某一特定性状或疾病在这个家族中是否有遗传因素的作用及其可能的遗传 方式。 从而为其他具有相同遗传病的家系或患者的诊治提供依据。 第二节 常染色体显性遗传病 （autosomal dominant inheritance, AD)常染色体(122号)上显性致病基因控制的疾病,其传递方式是显性的，人类的许多性状或疾病呈AD遗传 。由于各种复杂因素的影响，杂合子可能出现不同的表现形式，因此可将AD遗传分为下列几种不同的 方式 。 一、完全显性遗传 (complete domin
3、ance)杂合子Aa与显性纯合子AA的表型完全相同的AD遗传方式，显性基因A的作用完全表现出来，而 隐性基因a的作用被完全掩盖。 Aa 杂合子表现 AA 显性纯合子例：短指（趾）症家族性多发性结肠息肉症短指症患者（杂合子）与正常人婚配图解一个短指症家族的系谱 假设决定短指的基因为显性基因B，正常指为隐性基因b，则短指症患者基因型应为BB 或Bb。显性基因B在杂合状态下是完全显性的，因而在临床上，基因型为BB与Bb的患者在 表型上完全不能区分。但实际上绝大多数短 指症的基因型为Bb，而不是BB。 患者的结肠壁上许多大小不等的息肉，临床的主要症 状为便血并伴粘液 。35岁前后，结肠 息肉可恶化成结
4、肠 癌。例二 家族性多发性结肠息肉症51221346123家族性多发性结肠息肉症的系谱常染色体完全显性遗传的特点 致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会 均等。 患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者。 连续传递，即通常连续几代都可以看到患者。 双亲无病时，子女一般不会患病(除非发生新的基 因突变)。 A D 的 常 见 的 亲 代 婚 配 类 型 与 子 代 类 型常见的亲代婚配类型 子代类型患者(Aa）正常(aa) 1/2患者(Aa）1/2正常(aa) 患者(Aa）患者(Aa) 1/4患者(AA）2/4患者(Aa) 1/4正常(aa)二、
5、不完全显性遗传(semidominance) 杂合子的表现型介于显性纯合子与隐性纯合子之间。 显性纯合子 杂合子 隐性纯合子AA Aa aa病情重 病情轻 正常例：PTC尝味能力v PTC尝味能力的遗传规律完全符合孟德尔的分离律。v 当尝味者TT与盲味者tt婚配时，其子女者将是杂合子尝味者Tt；尝味者Tt与味盲者tt婚配时，则他们的子女是杂合子尝味者Tt和味盲者tt的可能性各为1/2；若两个杂合子尝味者Tt婚配，其子女中出现尝味者TT、尝味者Tt和味盲者tt的可能性分别 为1/4、1/2和1/4。 PTC尝味能力系谱TT：尝味能力强 Tt：尝味能力较弱 tt：味盲者三、不规则显性遗传 （irr
6、egular dominant inheritance）在AD遗传中，杂合子（Aa）在不同的条件下，有的表现显性性状，也有的表现隐性性状,或虽均表现 显性性状，但表现程度不同，使显性性状的传递不规 则。例：多指（趾），Marfan综合征外显率（penetrance）是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相 应表现型的比例。 完全外显: 在若干个具有致病基因的个体中，每 一个体的致病基因均得到表达，此时外显率为100 不完全外显（或外显不完全）:只部分个体的基因得到表达 一个多指（趾）症的系谱表现度（expressivity） 是指具一定基因型的个体形成相应表型的明显程度。例如：Marfan综合
7、征一种少见的结缔组织遗传病。纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。已证明原纤蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。一个Marfan综合征的系谱不规则显性的原因环境因素遗传背景 主基因-对表型有显著效应的基因，即控制单基因性状形成的基因修饰基因 -某些基因对某一遗传性状并无直 接影响，但它可以加强或减弱与该性状有关的主基因的作用。四、共显性遗传杂合子的一对等位基因彼此间无显、隐之分，两者的作用都同时得以表现。例：ABO血型复等位基因(multiple alleles)复等位基因是指一对基因座位上在群体中有三个或三个以上的等位基因,而每个个体只有其中的任何两个例：A
8、BO血型的 IA 、 IB 、 i 基因 双亲和子女之间ABO血型遗传的关系MN血型 由M和N这对等位基因所决定的，二者之间无显隐性关系而呈共显性，其中M决定M型血， N决定N型血。 MM M型血 NN N型血 MN MN型血 五、延迟显性遗传（delayed dominant inheritance）有一些AD遗传病，杂合子（Aa）在生命的早期，致病基因的作用并不表达，达到一定年龄后，致病基因的作用才表达出来。 例：遗传性小脑共济失调 即呈延迟显性遗传。其致病基因位于6p21-25。杂合子（Aa）在30岁以前，一般并无临床症状，3540岁以后才逐渐发病且病情有明显进展而被确诊为患 者。 一个
9、遗传性小脑共济失调（Marie型）的系谱六、从性显性遗传杂合体（Aa）显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。 血色素沉着症早秃 杂合子Bb ：男性表现斑秃女性不表现（女性纯合子BB 才表现）第三节 常染色体隐性遗传病 (autosomal recessive, AR) 某种性状或疾病受隐性基因控制，这个基因位于常染色体上，其遗传方式为AR。如：白化病、先天性聋哑、先天性肌驰缓。 P 携带者 Aa Aa 携带者F1 AA Aa Aa aa正常1/4 携带者1/2 患者1/4一、常染色体隐性遗传病的特点白化病是常见的一种AR遗传病 由于患者体内编码酪氨酸酶的基因发生突变，酪氨酸酶不能
10、正常合成而缺乏，致使黑色 素的合成发生障碍，从而引起白化症状。 白化病婚配图解常染色体隐性遗传病的特点 致病基因位于常染色体上，它的发生与性别 无关，男女发病机会相等 散发，不到连续传递现象，呈隔代遗传,有时 在整个系谱中甚至只有先证者一个患者 患者的双亲表现无病，可能为携带者。 近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要 比非近亲婚配者高等多。 AR遗传常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型 子代类型携带者(Aa）携带者(Aa） 1/4正常(AA） 2/4携带者(Aa） 1/4患者(aa) 携带者(Aa）患者(aa) 1/2携带者(Aa） 1/2患者(aa)患者(aa) 患者(aa) 均
11、为患者(aa) AR遗传的典型系谱 二、常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题确认偏倚与校正（Weinberg先证者法） 亲缘系数和近亲结婚 （一）确认偏倚与校正（Weinberg先证者法） a(r-1)校正公式为 c = - a(s-1)这里c为校正比例，a为先证者人数；r为同胞中的受累人数；s为同胞人数。苯丙酮尿症Weinberg先证者法校正表s r a a(r-1) a(s-1)1 1 1 0 01 1 1 0 01 1 1 0 01 1 1 0 02 1 1 0 12 1 1 0 12 2 1 1 13 1 1 0 23 1 1 0 23 2 1 1 24 2 1 1 3 23 14 1
12、1 3 12（二） 亲缘系数和近亲结婚亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在某一位点上具有同一基因的概率。近亲结婚：是指两个配偶在三代之内曾有共同的祖先。姨表兄妹婚配半乳糖血症家系与先证者的亲缘关系 亲缘系数 一卵双生 1 一级亲（父母、同胞、子女） 1/2 二级亲（祖父母/外祖父母、 1/4 叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥 孙子女/外孙子女） 三级亲（曾祖父母/外曾祖父母、 1/8 曾孙子女/外曾孙子女、一级表亲）亲级与亲缘系数亲缘系数(k) = (1/2)亲级数三、常染色体隐性遗传病发病风险的估计（一）家族无患者时发病风险的估计设在群体中某种AR遗传病的发病率为10-4。根据Hardy-Weinberg定律的公式：p2+2pq+q2=1和p+q=1，则发病率=P（aa）（即隐性纯合体在群体中出现的频率）=q2=10-4隐性致病基因的频率q=q2=10-4=0.01，显性基因的频率p=1-q=1-0.01=0.99；群体中携带者的频率P(Aa)=2pq=20.990.011/50。随机婚配 夫妇双方同为携带者概率 =P(Aa)P(Aa)=(2pq)2=(1/50)2 双亲同为携带者时，其子女发病的可能 性为1/4 随机婚配时，子女的发病风险(子女发 病率)=(1/50)21/4=1/10 000。
