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1、L o g o降脂药的分类及他汀类药物新进展血脂与血脂失调血脂与血脂失调降脂药分类降脂药分类他汀类药物进展他汀类药物进展多效性多效性安全性安全性概念血血 脂脂中性中性脂肪脂肪类脂类脂甘油三酯甘油三酯胆固醇胆固醇磷脂、糖脂、磷脂、糖脂、 固醇、类固醇固醇、类固醇参与能量代谢参与能量代谢参与合成细胞参与合成细胞 浆膜、类固醇浆膜、类固醇 、胆汁酸、胆汁酸脂 蛋 白脂蛋白的组成脂蛋白脂蛋白 分子大小分子大小 (nm)(nm)化学组成化学组成(%)(%)FCFCPLPLApoApoTGTGCECECMCM80-50080-5002 25 52 288883 3VLDLVLDL30-8030-807 7
2、18189 954541212IDLIDL25-3025-309 91919171722223333LDLLDL20-2520-259 9222222226 64141Lp(aLp(a) )26269 9181834343 33636HDLHDL2 210106 6282844444 41818HDLHDL3 38 83 3252555553 31414LDLLDL转运胆固转运胆固 醇到肝外醇到肝外 组织细胞组织细胞HDLHDL将胆固醇从将胆固醇从 周围组织转周围组织转 运到肝脏运到肝脏CMCM将食物中的将食物中的 TGTG从小肠从小肠 转运转运到肝脏到肝脏VLDLVLDL转运内源性转运内源性
3、 TGTG到脂肪及到脂肪及 肌肉组织肌肉组织脂蛋白的生理功能高脂血症血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上 是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现, 称为高脂蛋白血症。近年来, 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆 固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而, 有 人建议采用脂质异常血症, 并认为这一名称能更为 全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。高血脂的危害高血脂的危害 脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤 脂质在血管内皮沉积所引起的AS, 产生CHD和周围血管病等 家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓 TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变 纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走
4、性多发性关节炎 高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎降血脂药分类胆酸螯合剂类(树脂类)烟酸及其衍生物类苯氧芳酸类(贝特类)HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)脂质抗氧化剂(普罗布考)多烯脂肪酸类(鱼油类)天然药物类树脂类树脂类降脂机制：降脂机制：阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固 醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。代表药物代表药物烤来烯胺烤来烯胺烟酸类烟酸类降脂机制：降脂机制：抑制脂肪组织中的脂解，减少肝脏中VLDL合成和 分泌，抑制肝胆固醇合成。代表药物代表药物烟酸、阿司莫西、烟酸肌醇酯烟酸、阿司莫西、烟酸肌醇酯贝特类贝特类降脂机制：降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL
5、合成/分泌，抑制胆固醇合成。代表药物代表药物氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特、益多酯、氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特、益多酯、吉非贝齐、利贝特、氯贝丁酸铝、双贝特吉非贝齐、利贝特、氯贝丁酸铝、双贝特他汀类他汀类降脂机制：降脂机制：增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，减少肝VLDL合 成/分泌，抑制胆固醇合成。代表药物代表药物洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀鱼油类鱼油类降脂机制：降脂机制：抑制肝内脂质及脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪 便中排出。另外，它还能扩张冠状动脉，减少血栓形成，延 缓动脉粥样硬化的进程，减低冠心病的发病率
6、。这很可能是 通过影响前列腺素代谢、改善血小板及白细胞功能而起作用 的。代表药物代表药物多烯康胶丸、脉乐康、鱼油烯康多烯康胶丸、脉乐康、鱼油烯康脂质抗氧化剂脂质抗氧化剂降脂机理：降脂机理：降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使血胆固醇和低 密度脂蛋白降低，还改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，使 血高密度脂蛋白胆固醇减低。其降血高密度脂蛋白胆固醇的临 床意义未明。本品对血甘油三酯的影响小。 抗氧化作用：本品有显著的抗氧化作用，延缓动脉粥样硬化斑 块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化斑块。代表药物代表药物普罗布考普罗布考天然药物类天然药物类燕燕 麦麦 片片荞荞 麦麦 片片山山 楂楂 丸丸亚亚 油油 酸酸橡
7、橡 胶胶 种种 子子 油油蚕蚕 蛹蛹 油油月月 见见 草草 油油藻藻 酸酸 双双 酯酯 钠钠绞绞 股股 兰兰 总总 甙甙 片片他汀类药物新进展他汀类药物新进展第一个他汀类药物（Mevastatin，美伐他汀）是由日 本药物学家Akira Endo于1973年发现的，但该药物毒性很大，最终不能面世，如今是生产普伐他汀的原料。首家将他汀类药物研发成功并投入市场的是默沙东公司，其产品洛伐他汀至今仍在广泛使用。可以认为，他汀类药物是美国有史以来开发最成功、销售情况最好以及很少遭遇重大挫折的一大类临床新药。 所以，包括默克、辉瑞、先灵葆雅、诺华、百时美施贵宝 和阿斯利康等大公司都有他汀类生产线。唯一受到
8、挫败的 是拜耳的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭” 。代表药物代表药物药药 物物 名名别名别名常常 规规 剂剂 量量 洛伐他汀洛伐他汀 ( (lovastatinlovastatin) )美降之美降之 罗华宁罗华宁 洛特洛特 洛之特洛之特 血脂康血脂康10-80mg/d, 10-80mg/d, 每晚顿服每晚顿服辛伐他汀辛伐他汀 ( (simvastatinsimvastatin) )舒降之舒降之5-80mg5-80mg/d/d , , 每晚顿服每晚顿服普伐他汀普伐他汀 ( (pravastatinpravastatin) )普拉固普拉固 美百乐美百乐 镇镇10-40mg/d, 10-40mg/d,
9、 每晚顿服。每晚顿服。氟伐他汀氟伐他汀 ( (fluvastatinfluvastatin) ) 来适可来适可20-80mg/d, 20-80mg/d, 每晚顿服每晚顿服阿托伐他汀阿托伐他汀 ( (atorvastatinatorvastatin) )立普妥立普妥10-80mg/d, 10-80mg/d, 每日一次每日一次瑞舒伐他汀（瑞舒伐他汀（RosuvastatainRosuvastatain）可定可定101040mg/d, 40mg/d, 每日一次每日一次结构结构OHCH3CH3H3CH3COHOSimvastatinSimvastatinH3CHOOH CH3HH3CHOOHHOPra
10、vastatinPravastatinCOONaHHH3COOH CH3HH3CH3CHOLovastatinLovastatinHH3CHNO*Na+CH3CH3FluvastatinFluvastatinCerivastatinCerivastatinNNHCCH3OCH2CH3AtorvastatinAtorvastatinOCH3CH3OHOHOOOFFOHOHOCH3FOHOHO*Na+OCH3CH3NO* Ca+OO他汀药效基团OONNSNOHOH OOCH3CH3CH3FCH3Ca(3R, 5S)亲水的磺酸基团相对亲脂性 *-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀
11、西立伐他汀 辛伐他汀氟伐他汀 阿托伐他汀普伐他汀* * log D at pH 7.4药动学特点药动学特点v 广泛首过代谢，生物利用度低v 基本上经胆道从粪便中排泄v 主要通过 P450 酶系代谢v 高蛋白结合率v 药物相互作用广泛他汀类药物体内处置比较（1） 品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他 汀瑞舒伐他 汀Vd0.42L/Kg稳 态时 0.35L/Kg0.46L/ Kg134L蛋白结合率95%98%98%43-55%95%88%代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅 10）代谢物-羟基衍生 物、6-羟基 衍生物、 另二鉴别 羟基物 原非活性 代谢均为 活性产物邻及对位羟 基化仍具活
12、 性吲哚环5、6 位羟基化 -氧化3-羟基 异构体 3、5 、6三羟 基化合物 均无活性羟基活 性代谢 物N-去甲基 （活性） 相当于母 药1/2- 1/6,5-S内 酯无活性他汀类药物体内处置比较（2） 品种洛伐他汀阿托伐 他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排 泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中 78.8为原型 ）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50 为原型）胆道主要途 径95%消除半衰期14小时ULN 3倍值) 的发生率仅为0.2，而且 未发现严重肝脏损伤的临床症状报道。肝毒性多发于用药最初的3个月内，并且通常具有剂量依赖性，停药后相关酶学指标即可恢
13、复正常。这种升高 的普遍性提示，他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性尚不可定论尚不可定论虽然美国食品药品管理局(FDA)均建议在初始用药或增加剂量之前，进行肝功能检查，并对转氨酶水平进行定期监控，对转氨酶水平持续高于 ULN3倍以上者，建议停药，但是，一系列临床统计学研究表明：用药过程中转氨酶升高和急性肝损伤、黄疸、胆汁淤积、肝硬化等严重肝脏损伤事 件之间，并不存在必然的因果关系。上述不良反应可能是由于药物引起的 脂代谢变化而不是药物本身所致。 他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性尚不可定论尚不可定论他汀类药物其它常见的不良反还包括胃肠道不适、腹 泻、胀气、头 痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。由于这类药物对胆固醇代谢有影响，因而存在理论上的视觉系统和中枢神经系统毒副作用。不过，一系列严格的临床研究表明，他汀类药物与白内障形成、睡眠和认知功能的损害等神经系统不良反应无因果关系。另外，对于他汀类药物的致癌性，多中心对照研究表明长时间服用他汀类药物，治疗组和对照组的肿瘤发生率没有统计学显著性差异。不过，由于大多数他汀类药物的临床研究观察期较短，缺乏5年甚至更长时间的跟踪调查，因此，对这类药物是否具有致癌性，还有待长期的监控数据提供进一步的证据。 他汀类药物的他汀类药物的其他副作用其他副作用L o g
