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1、综述内容包括：摘要，关键词，文献综述，参考文献综述要求：使用统一试卷纸（统招和在职研究生试卷纸不同）注明姓名、学号、专业手写交卷时间：统一（2013.1.4. 教学六楼6428房间，登记）考试要求结合讲授的专题内容和专业研究方向写一篇综述“What is popular in research today？”- NIH主要关注疾病： 癌症（cancer） 心脑血管病（cardiovascular diseases） 爱滋病和肝炎等传染病（infectious diseases：AIDS，hepatitis） 主要研究方向： 细胞周期调控（cell cycle control）； 细胞凋亡（ c
2、ell apoptosis）； 细胞衰老（cellular senescence）； 信号转导（signal transduction）； DNA的损伤与修复（DNA damage and repair）全世界自然科学研究中论文发表最集中的四个领域：细胞信号转导（signal transduction）；细胞凋亡（cell apoptosis）；干细胞（stem cell）；基因组与后基因组学研究（genome and post-genomic analysis）。Nobel prizes awarded for research in signal transduction2002 S. B
3、renner, H. R. Horvitz, J. E. Sulston M 产生和降解环核苷酸的酶，如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷酸二酯酶等； NO合酶； 代谢关键酶，如3-磷酸甘油脱氢酶、丙酮酸脱氢酶、丙酮酸羧化酶和丙酮酸激酶等；Ca2-Mg2ATP酶等。(五) 丝裂原激活蛋白激酶系列丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）是高度保守的三级激酶级联信号传递系统 ，主要包括MAPKKK(MAPK kinase kinase), MAPKK (MAPK kinase)和MAPK，酶既是上游信号酶的底物，又可作用于下游信号转导分子，通过
4、连续的酶促反应传递信号， 形成逐级磷酸化的信号转导级联（signal transduction cascades）系统，显著放大细胞外的调节信号。MAPK信号途径参与调节多种细胞生理过程，包括炎症、应激、细胞生长、发育、分化，调节细胞周期和细胞凋亡 等过程。1. 细胞外信号调节激酶 (extracellular regulated kinase, ERK)- MAPK信号通路。主要传导生长因子信号引起细胞分化和增殖。2c-jun氨基末端激酶 (c-jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase, JNK/SAPK) - MAPK信号通
5、路。理化因素引起的胞外环境变化及致炎细胞因子激活，使转录因子如c-Jun发生磷酸化。3p38- MAPK信号通路。紫外线照射、胞外高渗、致炎细胞因子及细菌病原体等激活。MAPK家族信号通路类型：共发现5条,主要有3条：ERK5/BMK1 (big mitogen-activated protein kinase)(六) 蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase, PTK）可分为受体型蛋白酪氨酸激酶和非受体型蛋白酪氨酸激酶两大类。许多PTK都是生长因子等的受体，或者是与生长因子信号转导有关的胞内、核内信号分子。因此PTK与细胞增殖、分化的调节和免疫系统的T细胞、B细胞或肥大
6、细胞的活化有着密切的关系。1. 受体型PTK 此类PTK为存在于细胞膜表面的单跨膜蛋白。其分子的胞外肽段常有糖基化修饰，是识别并结合配体的部位；跨膜肽 段是由若干疏水性氨基酸组成，跨膜一次；胞内肽段主要含 有催化部位和调节部位。各类PTK的激酶结构域具有较高的同 源性。受体型PTK 的配体主要是生长因子，如表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、胰岛素、肝生长因子 （HGF）和集落刺激因子（CSF）等。当生长因子与受体型PTK 结合后，跨膜肽段构象的改变可引起受体二聚化激活，并使 受体胞内肽段的酪氨酸自身磷酸化，进一步使磷酸化受体的 酶活性加强而发挥信号转导作用。2.胞浆蛋白酪
7、氨酸激酶 l 广泛存在于各组织细胞。l 结构上缺少跨膜肽段，无结合配体能力。多偶联于自身无酶活性的细胞受体。 l 主要由激酶结构域、SH2和SH3结构域所组成。l 作为受体和最终效应分子之间的中间介导分子，在传递受体信号过程中起着接力棒的作用。目前已知的主要有以下几类：Src家族：包括Src、Fyn、Lck和Lyn等，常与受体结合存在。例如Fyn和Lck 主要存在于T淋巴细胞，前者与T细胞抗原受体结合，后者则与受体CD4/CD8结合 。当T细胞抗原受体受抗原刺激时，两者均可以发生酪氨酸磷酸化并活化，再作用于下游底物分子使后者磷酸化。ZAP70家族：包括ZAP70和Syk等。ZAP70是可以与T
8、淋巴细胞抗原受体的zeta亚单位结合的大小为70KD的蛋白(zeta chain associated protein)。T细胞受体 的酪氨酸残基被磷酸化后结合ZAP70使后者活化。Tec家族：包括Btk、Itk和Tec等。这一家族的功能仍然在探讨中，但它们在 细胞发育和活化过程中发挥重要作用。Btk的突变是导致一种X染色体连锁遗传 的免疫缺陷病的直接病因，该病的主要表现是B淋巴细胞发育缺陷。 JAK家族：包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2等，与许多细胞因子受体介导 的信号转导过程密切相关。 n Src为典型的非受体TPK。3种同源域。TPK活性域又称Src同源序列1(SH1)；SH2
9、域；SH3域。 3. 核内蛋白酪氨酸激酶包括Ab1和Wee等，Ab1既存在于胞核内，也存在于胞浆中，已发现其参与转录过程和细胞周期的调节；Wee只存在于核内，它可调节细胞周期素的活性，抑制其磷酸化，对细胞进入有丝分裂期具有调节作用。二、蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶(phosphatase)催化已发生磷酸化的蛋白分子去磷酸化反应，与蛋白激酶构成重要的正负调节开关系统。对蛋白激酶所引起的变化产生衰减效应。根据其催化特性可分为蛋白丝/苏氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶两大类。有些酶则两类催化作用皆有之。1. Transmembrane PTPs: e.g., CD45. 2. Intracellular PTP
10、s. PTEN： 50kD的胞浆蛋白，除具有与细胞骨架张力蛋白中的张 力蛋白和辅助蛋白同源结构外，还含有双重特异性磷酸酶结构 域。 可催化PIP3 三位脱磷酸形成PIP2。由于PIP3 可激活原癌基 因PKB，因此PTEN降低PIP3 水平的作用可视为其抑癌作用的方式之一。 也可催化蛋白磷酸化酪氨酸或丝/苏氨酸脱磷酸反应。已发现磷酸化粘着斑激酶FAK是PTEN的蛋白底物，PTEN催化FAK的磷 酸酪氨酸脱磷酸。这提示PTEN可调节整合蛋白介导的信号转导 和细胞的粘附聚集。 钙调神经磷酸酶(calcineruin, CN)属典型的丝/苏氨酸家族磷 酸酶，其活性受Ca2+和CaM调控，在脑中含量高
11、，可能与学习、 记忆有关，并在T细胞活化中起着重要作用。1. 异源三聚体G蛋白位于细胞膜胞浆面，是细胞外信号通过膜受体转入胞内的重要转导分子。由、三个亚基组成异三聚体，亚基可结合 GDP或GTP，并具有GTP 酶（GTPase）活性。亚基由2个结构域构成：GTP酶结构域（或Ras结构 域）和螺旋结构域。GTP结合位点是位于这两个结构域所形成的一个较深的裂隙中。三、GTP 结合蛋白(G蛋白)与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族关开小分子G蛋白的分子量一般为G蛋白分子量的1/4至1/3，因此得名小G蛋白。小G蛋白为单链结构，同样具有GTP酶活性和与GTP、GDP结合的特性。最早发现的小G蛋白为ra
12、s（MW 21 kDa），至今已报道有50 多个小G蛋白超家族成员。根据小G蛋白成员的同源程度，可分为Ras、Rho、Arf、Sar、Ran和Rab 等6 个亚家族，在各自参与的信号转导过程中发挥作用。2. 小分子G 蛋白在细胞中存在可调节Ras活性的蛋白因子，主要有GTP 酶激活蛋白（GAP）和鸟苷酸 释放蛋白（GNRP，或鸟苷酸交 换因子GEF）两种。GAP与Ras- GTP结合而激活GTP酶活性，使 Ras-GTP转变成Ras-GDP 而失 去活性。GNRP可释放Ras-GDP 中的GDP，以利于与GTP 结合 而活化Ras蛋白。Ras调节因子 通过接受上游膜受体信号来影 响Ras活性，
13、使之信号下传最 终产生效应。n 30的人类肿瘤存在不同性质Ras基因突变，其中突变率较高的是Gly、Glu等被其它氨基酸残基所取代。变异的ras与GDP解离速率增加或GTP酶活性降低，均可导致ras持续活化，促增殖信号增强而发生肿瘤。例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位核苷酸由正常G变为C，相应的ras蛋白甘氨酸突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。actin内膜泡核膜孔处 物质转运被膜小 泡转运(一) 腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)为膜结合糖蛋白，可催化ATP生成3,5环腺苷一磷酸（cAMP）。此酶有8型同工酶。该酶需要配体受体结合后通过G 蛋白传递才能被激
14、活。四、第二信使合成及降解相关的酶(二) 鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)催化GTP 生成3,5环鸟苷酸（cGMP）。鸟苷酸 环化酶可与细胞膜结合，也可存在于胞浆中，这两种形 式可同时存在于一个组织和细胞中。(PDE)(三) 环核苷酸磷酸二酯酶(cyclic nucleotide phosphodiesterase, PDEs)可催化3,5-环核苷酸分解为5核苷一磷酸，使细胞内第二信使cAMP或cGMP水平下降。PDE 是一个不同基因表达和不同的mRNA 剪接产物的大家族。众多成员之间的细微结构差异、对底物和效应剂的反应差异等，是精密调节第二信使环核苷酸作 用的重要结
15、构基础，也为特异PDE 亚型在特定细胞执行专一功能提供了重要保证。目前已知PDEs 基因家族有7 种，分别执行不同的功能。(四) 产生脂类衍生物第二信使的相关酶 脂类衍生物: 二脂酰甘油（DAG）、肌醇-1,4,5-三磷酸（ IP3）、磷脂酸(PA)、溶血磷脂酸(LPA)、花生四烯酸(AA)、 PIP2和PIP3 、神经酰胺等。 酶: 磷脂酶A1、A2 (PLA)、PLC、PLD和磷脂酰肌醇激酶 (PIK)等。 PLC水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）产生2 个第二信 使DAG和IP3。而PIK类酶可催化磷脂酰肌醇底物分别发生3、 4、5 位磷酸化，产生PIP2和PIP3等，在多种信号
16、转导过程中发挥作用。溶血磷脂2溶血磷脂1不同磷脂酶水解磷脂的部位1. PLC 根据底物专一性，PLC 可分为四类： 磷脂酰肌醇专一性PLC（PI-PLC）； 磷脂酰胆碱专一性PLC（PC-PLC）； 磷脂酸专一性PLC（PA-PLC）； 糖磷脂酰肌醇专一性PLC(GPI-PLC)。PI-PLC是研究最为深入的一类酶，广泛地分布于哺乳动 物组织细胞内，主要分为、和五类。其中、和三类结构和特性研究较深入，它们均是单链结构。DGIP3Modular Structure of Phospholipase CThe PH and C2 domains of phospholipase help to position the enzymes catalytic site for ready access to the phosphodiester bond of the me
