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1、抗菌药物临床合理应用山东大学齐鲁医院药学部 周 文 2003.4.6 济南摘 要抗微生物感染药物 分类、作用机制 体内过程、不良反应 细菌耐药性的发展与控制对策 抗菌药物药代及药效动力学研究（ PK/PD ）合理使用抗生素的重要性 医疗质量管理效益年抗微生物感染药物抗生素抗生素是微生物产生的次级代谢产物，用以抵 抗其他微生物侵袭、保护自身安全的物质 目前为止，世界各国提供临床应用的抗生素品 种约为数百种（微生物产生、半合成和化学合 成品极其各种盐类） 化学方法合成 母核结构上加入不同侧链而成的半合成抗生素 保持母核的功能团和主要特点 不同程度上克服母体药的缺点 化学合成技术的进步，定量构效关系
2、理论运用 及分子生物学技术的应用，抗生素新药品种不 断投入市场抗生素分类青霉素类 头孢菌素类 氨基糖苷类 大环内酯类 四环素类 氯霉素类 其他类(林可霉素、糖肽类、多肽类、利 福霉素)合成抗菌药喹诺酮类 萘啶酸、吡哌酸 环丙沙星、氧氟沙星 左氧氟沙星、司帕沙星、 莫西沙星、加替沙星 硝基咪唑类 甲硝唑 替硝唑 奥硝唑 磺胺类 短效、中效、长效磺胺甲氧苄啶、溴莫普林 硝基呋喃类 呋喃妥因 呋喃唑酮抗微生物感染药抗生素合成抗菌药抗结核药、抗鸟分枝杆菌复合体药、 抗麻风药抗真菌药抗病毒药消毒防腐药抗菌药物的作用机制抗生素必须对病原微生物具有较高的选择性毒 性，对患者不造成损害，保证临床用药安全，根据
3、主要作用靶位不同，作用机制可分为: 干扰细菌细胞壁的合成，使细菌不能生长繁殖-内酰胺类、磷霉素、杆菌肽 损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用 多肽类（万古霉素、多粘菌素） 多烯类（两性霉素、制霉菌素、咪康唑等） 影响细菌蛋白质的合成，使细菌丧失生长繁殖的物 质基础 氨基糖苷类、四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素等 抑制细菌核酸的合成，阻碍遗传信息的复制， 喹诺酮类、利福平 其他 抑制细菌叶酸代谢（TMP） 抑制结核环脂酸的合成（异烟肼、乙硫异烟肼）常用术语抗菌谱 一种化合物的抗菌作用范围（抑制或杀灭细菌作用 ） 抗菌活性 体外试验 活的微生物接种于培养基中，加适当浓 度的抗生素，观察其对微生物繁殖
4、的抑制和杀灭作 用（MIC、MBC） 体内试验 实验化学治疗：以人工方法使实验动物 感染，然后以抗生素治疗，观察微生物数目变化或 动物死亡数及死亡时间的延长，以判断药物作用与 疗效 抗生素后效应 指细菌与抗生素短暂接触后， 当抗生素浓度下降（低于MIC 或消失后），细 菌生长仍受到持续抑制的效应。 在设计给药方案与指导临床合理用药方面有重要意义在细菌感染性疾病的治疗中必须考虑 细菌对药物的敏感性和耐药性 药物的体内过程（吸收、分布、排泄、代谢 ） 患者机体的机能状态敏感性各种致病菌对不同抗菌药物的敏感性不 同,同一细菌不同菌株对抗菌药物的敏感 性也有差异.由于抗生素的广泛使用,耐 药菌株不断增
5、加, 测定细菌对抗菌药物 的敏感性是非常必要的.药敏测定结果正确与否与临床疗效关系 密切.正确的结果可供临床医师作为选用 抗菌药物的重要参考,以提高临床疗效药敏试验及临床意义药敏试验-测定抗生素在体外对病原微生物有无抑制作用的方法-敏感、中度敏感、耐药药敏试验目的 帮助临床医生选择最合适抗菌药物治疗感染 进行细菌耐药性监测，以便采取有限措施， 防止细菌耐药性的发生和发展抗菌药物的体内过程药物吸收 选择给药途径 血药浓度、感染部位、感染程度 药物分布 分子大小、血浆蛋白结合率、极性（脂溶性、水溶性）药物代谢 肝脏是药物代谢的主要场所， 脂溶性高的药物转化为水溶性物质而易于排出，（ 氧化、还原、水
6、解与结合) 药物排泄 经肾脏和胆道排泄是抗菌药的重要排泄途径 非脂溶性药物在体内不被代谢，以原形药经尿排出机体因素机体防御机能 体液免疫 细胞免疫 生理功能 老年人 生理功能减退和组织器官萎缩 新生儿 不同的生理、代谢过程 妊娠期妇女 生理学特点改变（血浆容量增多，血 浆蛋白量减少，肾血流量，肾小球滤过率和肌酐清 除率均增加，可使经肾清除药物清除加快，血浓降 低） 局部因素 局部隐蔽脓肿、阻塞性病灶、感染部位异物不良反应毒性反应 药物引起的组织、器官生理、生化 功能异常或组织病理改变。严重程度具有剂量 依赖性，并随疗程的延长而增加。主要表现在 肾脏、肝脏、神经、血液系统、胃肠道及给药 局部等方
7、面 变态反应 皮疹、过敏性休克、药物热、 血清病样反 应等 二重感染 菌群交替症 应用抗菌药物后，体内敏感细菌被抑制,未 被抑制的耐药菌及外来细菌可乘机大量繁殖 ,引起新的感染 临床表现可引起呼吸、消化、泌尿系统感染 、败血症等细菌耐药性的 发展与控制对策抗生现象自然界微生物所产生的抗生素是一种抗生物质，是细 菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物，用 来 抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，以降低生长 期那种迅速、旺盛的代谢过程，节约能量消耗，为静 止期做好准备。同时也用它来杀灭其他微生物，以保 证自身生存安全。为了不被其他微生物所产生的抗生 物质侵入与杀灭，还必须不断加强自身耐受和抵御这
8、 些外来抗生物质的能力，这就是自然界微生物间存在 的抗生现象 在人类发现抗生素并利用它作为药物制剂后，微生物 间的抗生现象由简单而变得复杂。致病菌不断接触到 新的抗生素，不得不加强菌体内生物合成工程，改变 生物合成路线，加强防御能力，抵抗外来侵犯。这是 细菌对抗生素产生耐药性的主要原因细菌耐药性细菌耐药性的产生是微生物的一种天然抗 生现象。解决细菌耐药问题，不能单纯依靠开 发抗生素，因为许多细菌耐药性是在和抗生素 接触过程中产生的。合理使用抗生素对细菌耐药性的产生和发 展具有重要影响。合理使用抗生素可以降低耐 药菌增长率，有效控制耐药菌感染、减少耐药 菌交叉感染、降低院内感染发病率和病死率以
9、及延长抗生素的使用寿命细菌耐药性的防治措施制订系列措施，合理使用抗生素，防止 由于抗生素滥用造成的耐药菌快速出现 和广泛传播对临床常见致病菌进行细菌耐药性监测根据细菌产生耐药的作用机制，不断研 究开发新的抗生素，有效控制日益严重 的耐药菌感染问题对细菌耐药性认识的误区细菌耐药性与抗生素滥用有关 滥用有可能产生高耐药性的抗生素， 细菌耐药性将更严重 为延长抗生素寿命，应限量使用抗生素 限量使用可能产生高耐药性的抗生素 抗生素使用期限长，容易引起耐药性 抗生素使用期限长短与耐药率无关。呋喃坦 啶使用已50年，未发生明显耐药。强力霉素长期使 用，亦无明显耐药。一般情况下，一种抗生素广泛 大量使用后二
10、年内就发生耐药，继续使用时，耐药 现象会继续存在，或进一步发展。若在广泛大量使 用后，二年内不发生耐药者，即使以后长期大量使 用亦不会发生耐药现象对细菌耐药性的正确评价细菌耐药性在世界范围内日趋严重，与使 用某些抗生素有关，滥用那些可能产生高耐药 性的抗生素，可引起某些细菌的耐药性增加所有抗生素类别中都有低潜在和高潜在耐 药性药物，首选低潜在耐药性抗生素是减少细 菌对抗生素耐药广泛出现的基本原理低耐药可能性药物-呋喃坦啶、氧哌嗪青霉素、丁胺卡那、强力霉素 、头孢吡肟及美罗培南等 高耐药可能性药物-氨苄青霉素、羧苄青霉素、庆大霉素、环丙沙星 、亚胺培南及头孢他定等例如，对耐青霉素的肺炎链球菌而言
11、，左旋氧氟沙 星、克林霉素、强力霉素、美罗培南、头孢吡肟、 万古霉素属低耐药可能性药物细菌耐药的控制策略单纯限制使用抗生素，不能有效地控 制细菌的耐药性，而应限制使用可能产 生高耐药性的抗生素 - 绿脓杆菌对头孢他定及环丙沙星容易引起耐药，对 美罗培南、头孢吡肟就不容易引起耐药减少抗生素的用量，并不能有效控制 细菌耐药 ，改用可能产生低耐药性而 抗菌谱相当的抗生素 ，可使细菌耐药得 到控制 抗菌药物药代及药效动力学研究 （ PK/PD ）药代及药效动力学研究（ PK/PD ） 围绕合理用药，开展抗生素药效和药代 动力学的研究 PK/PD 已逐渐成为预测抗菌药物临床疗 效的重要参数,为治疗方案提
12、供可行依据PK：机体对药物的作用PD：药物对机体的作用PK/PD：研究某一给药剂量相应的时间- 效应过程根据PK/PD参数抗菌药物可分为时间依赖性(非浓度依赖性) 抗菌作用与细菌作用时间密切相关，疗效与 血药浓度大于MIC 的时间相关 -内酰胺类、大环内酯类、林可霉素浓度依赖性 抗菌作用取决于药物峰浓度.即血药峰浓度 越高,清除病原菌的作用越迅速 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内脂类药效学指标与临床疗效间的相关性预测浓度依赖性抗菌药物临床疗效的主要参数 是 Cmax/MIC 当比值达8-12倍时 ，临床疗效 好 AUC/MIC 当比值达125倍时 ，临床疗效 好预测时间依赖性抗菌药物临床疗效的主要
13、参数 是 TMIC 通常TMIC 大于40%可取得较好杀 菌效果 AUCMIC合理使用抗生素的重要性永恒的主题合理使用抗生素合理使用 系指在明确指征下选用适 宜的抗菌药物,并采用适当的给药途径、 剂量、疗程,以达到消灭病原菌和控制感 染的目的.同时注意各类药物间的配伍和 细菌耐药性的变迁,采取措施防止和减少 各种不良反应 合理使用抗菌药物主要涉及二个范畴 患者主要脏器功能呈正常生理状态时，如何 选用抗菌药物，体现临床应用抗菌药物的基 本水准 患者主要脏器如肝、肾功能处于特殊生理状 态或病理状态时，如何选用抗菌药物，代表 一定合理用药水平现状及差距美国、澳大利亚等发达国家均有国家抗生素使 用指南
14、，来指导临床用药 美国对抗生素使用控制严格，定期考核医生的 抗生素知识，不及格将停止其处方权 我国由于国家对于抗生素的应用尚无明确的政 策规定， 各级医院、诊所与各级医务人员均 可随意使用抗生素 目前，全省各级医院药事管理委员会或医务部 负责本院抗生素临床使用。但普遍存在管理不 规范，品种选择随意性强等问题措 施我国政府和中国药学会高度重视抗生素合理 使用问题，抗生素合理应用策略研讨会、新 进展研讨会等各类学术会议，每年在全国各 地召开山东省药学会2003年1月成立抗生素临床应用 专业委员会，负责在全省范围内，组织推行 、指导协调医疗机构抗生素合理使用工作。山东省卫生厅2003年将抗生素合理应
15、用，作 为医疗质量管理指标，并推行建立抗生素合 理应用评价体系，向社会进行通报公示合理使用抗生素的重要性专家学者已多次呼吁必须重视合理使用抗生素 ，防止避免滥用抗生素。 抗生素的合理应用一直是政府和众多医务工作 者研究和关心的重点问题 社会效益和经济效益 减少药品费用 控制院内感染 延缓耐药菌的增长 降低不良反应发生率张永信教授报告:就全国而言，抗生素治疗性用 药的滥用比例约为40%，而预防 性用药的滥用比例却高达50%， 至少50%的住院病人抗生素的使 用是不合理的，造成医疗资源严 重浪费。第二届全国细菌耐药性与抗感染化疗 药物临床应用学术会议报道我国抗菌药物的总体使用率偏高，其中相当部 分
16、属于不合理用药，医疗费用的增加和细菌耐 药性增长与此有相当密切的关系。 对全国各地178家不同规模医院的调查结果显 示，住院患者横断面抗生素使用率为56.93%， 联合用药比例高达40.48%，住院患者抗生素使 用率显著高于发达国家的同类调查结果，提示 我国抗菌药物管理水平有待于提高。 不同医院抗菌药物使用率差异较大，13.06%- 97.33%；300张床位以上医院，抗生素使用率 相近，床位数小于300张的医院抗生素使用率 明显增高第二届全国细菌耐药性与抗感染化疗 药物临床应用学术会议报道社区获得性肺炎的致病原中，肺炎链球菌仍公认为 最常见的致病原；医院获得性感染中，致病原仍以 各种革兰阴性致病菌为主，革兰阳性菌中则以金
