综合实验论文--苯佐卡因

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1、宁波理工学院综合实验报告实验名称苯佐卡因的合成姓名学号分院(系)生物与化学工程分院专业班级指导教师完成日期2010年06月16日浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文1 摘要摘要：苯佐卡因是一种非水溶性的局部麻醉药，有止痛、止痒作用。苯佐卡因作用 的特点是起效迅速，约30 秒钟左右即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒 性低，不会影响心血管系统和神经系统。在实验室条件下，将对甲苯胺用乙酸酐 处理酰化反应转变为对甲基乙酰苯胺，为第二步高锰酸钾氧化反应中保护氮基， 避免氨基被氧化，再把对甲基乙酰苯胺中的甲基用高锰酸钾氧化为相应的羧基。 然后用盐酸进行酰胺的水解， 除去起保护作用的乙酰基得到对氨基

2、苯甲酸。最后 对对对氨基苯甲酸用农硫酸乙醇进行脂化得到对氨基苯甲酸乙酯。即：精制粗产物，进行红外吸收光谱分析。引言外科手术所必需的麻醉剂或称止痛剂，是一类已被研究得较透彻的药物。化 学家在这方面充分显示了他们的才能，他们对天然药物古柯碱研究的结果最终以 更理想的合成品来代替它们，这种合成品作用更强，且无副作用和危险性。 最早的局部麻醉剂是从南美洲生长的古柯植物中提取的古柯碱或称柯卡因， 但具有容易成瘾和毒性大等缺点，在搞清了古柯碱的结构和药理作用之后，人们 已合成和试验了数百种局部麻醉剂，苯佐卡因和普鲁卡因公是其中的两种。已经 发现的有活性的这类药物均有如下共同的结构特征：分子的一端是芳环，

3、另一端 则是仲胺或叔胺，两个结构单元之间相隔14 个原子连结的中间链。苯环部分 通常为芳香酸酯， 它与麻醉剂在人体内的解毒有着密切关系；氨基还助于使此类 化合物形成溶于水的盐酸以制成注射液。 苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一 般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：COOC2H5NH2中国苯佐卡因产业发展出现的问题中，许多情况不容乐观， 如产业结构不合 理、产业集中于劳动力密集型产品；技术密集型产品明显落后于发达工业国家； 生产要素决定性作用正在削弱；产业能源消耗大、产出率低、环境污染严重、对浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文2 自然资

4、源破坏力大；企业总体规模偏小、技术创新能力薄弱、管理水平落后等。 我们通过合成及研究来了解苯佐卡因及合成的相关操作。苯佐卡因的合成方法苯佐卡因，化学名为对氨基苯甲酸乙酯， 是一种白色针状晶体。 分子量为 153，熔点为 92. 难溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚。它是重要的医药中间体，可作为奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等前体原料。同时，它在医药上又用作局部麻醉剂，有止痛、止痒作用，主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因的合成方法主要有：以对甲基苯胺为原料，经酰化、氧化、水解、酯化制得苯佐卡因。本方法所用条件较温和，但反应步骤较多，收

5、率低。其制备路线如下: 先用硫酸亚铁还原对硝基苯甲酸得对氨基苯甲酸，再与无水乙醇在酸性条件下酯化得苯佐卡因。 本方法用硫酸亚铁还原生成的对氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀而混于铁泥中不易分离，此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低， 故其第二步的酯化反应的效率也不高，产物的收率浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文3 较低。制备方法如下: 酯化与还原合并为一步进行。本方法需要用到金属锡，原料昂贵。 对硝基苯甲酸在浓硫酸的催化下先酯化得对硝基苯甲酸乙酯，对硝基苯甲酸乙酯经铁粉还原得苯佐卡因。本方法工艺成熟， 原料易得， 是许多药厂采用的方法。但浓硫酸因具有强氧化性，使副反

6、应较多，后续处理麻烦。泽深，对设备腐蚀严重。上世纪 80年代末， Gedye 等用微波辐射加热方法进行有机合成研究，给有机化学研究带来一片新天地。 微波技术用于有机合成反应具有特殊的优越性。它因具有均匀快速、收率高、产物易分离、污染小或无污染等特点而倍受注重。在酯化反应中采用对甲苯磺酸为催化剂，利用微波辐射技术合成对硝基苯甲酸乙酯。工艺改进后， 反应时间缩短， 相应反应阶段收率和目标产物收率有所提高。对甲苯磺酸价廉易得， 在本实验酯化反应中基本具备硫酸的优点，且氧化性较弱， 反应中副反应较少，相容性好、反应速度快、环境污染小、腐蚀性小。与传统方法相比，微波辐射技术用于有机合成反应具有生产工艺简

7、单，节约能源， 反应时间短，产品色泽好，收率高，最佳条件容易寻找等优点产品通过查阅各种文献发现已有的苯佐卡因 合成方法存在的问题选择合适的反应条件，使得合成更加温和、产品的质量更好、得到更高的产率1.3 合成路线设计以对甲苯胺为原料， 经酰化、氧化、水解、酯化反应得到局部麻醉剂 -苯佐卡因的合成。以上各步均需要对产物进行定性的分析。总的反应路线图如下：CH3C6H4NH2CH3C6H4NHCOCH3COOHC6H4NHCOCH3COOHC6H4NH2NH2C6H4COOC2H5浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文4 NH2COOC2H5COOHNH2NHCOCHCH3NH2CH3H2SO4

8、C2H5OH, H2O+H4KMnO3CH3COOH1.2.1.4 苯佐卡因及中间体的物理和化学性质1.4.1 苯佐卡因的物理和化学性质无色斜方形晶体， 无色无嗅无味。 分子量 165.19。熔点 88-90。易溶于醇、醚、 氯仿。能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸。难溶于水。可燃。1.4.2 中间体对甲基乙酰苯胺的物理和化学性质白色结晶粉末，微带苦味。熔点130-132，溶于乙醇、丙酮、氯仿、稀酸和碱， 微溶于水。易燃，低毒。在不同温度下，对甲基乙酰苯胺在100ml 水中的溶解度为 (g ): 0.10 20，0.18 25，0.3650，2.45 80，4.6 100。1.4.3 中间体对乙酰氨基

9、苯甲酸的物理和化学性质白色片状结晶。熔点256.5。溶于乙醇，难溶于水和乙醚。1.4.4 中间体的对氨基苯甲酸物理和化学性质淡棕黄色晶体，纯品为无色针状晶体，久置空气或见光易氧化变黄。味苦。熔点 188。相对密度 1.374 。是两性物质，可溶于酸、碱中，对酸碱溶液稳定，对强氧化剂不稳定。易溶于沸水，醇、醚、乙酸乙酯和冰醋酸中，稍溶于冷水，不溶于苯、石油醚中浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文5 2 实验材料及方法2.1 实验药品及仪器2.1.1 实验药品表 2.1 实验主要涉及到的原料数据列表药品名称规格生产单位对甲苯氨化学纯国药集团化学试剂有限公司冰醋酸化学纯国药集团化学试剂有限公司无

10、水乙醇分析纯国药集团化学试剂有限公司硫酸镁分析纯国药集团化学试剂有限公司乙醚分析纯国药集团化学试剂有限公司浓硫酸分析纯国药集团化学试剂有限公司浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文6 表 2.2 实验主要仪器设备数据列表仪器名称生产单位红外吸收光谱仪 TENSOR27德国 BRUCKS 公司循环水式多用真空泵 (SHB-)郑州长城科工贸有限公司SC101-口型鼓风电热恒温干燥箱嘉兴市恒泰电热设备有限公司电子精密天平梅特勒 -托利多仪器 (上海)有限公司WRS-1B 数字熔点仪上海精密仪器有限公司图 1 图 2 图 3 图 4 回流装置蒸馏装置刺形分馏柱抽滤装置2.2 合成方法2.2.1 对甲

11、基乙酰苯胺的合成芳胺的酰化可作为氨基的保护基- 乙酰基衍生物，降低芳胺对氧化降解的敏感性。乙酰基的空间效应使芳胺成为对位取代。反应：CH3C6H4NH2+ CH3COOHCH3C6H4NHCOCH3+H2O 在 100mL圆底烧瓶中，加入10.7 g 对甲苯胺（ 0.1 mol, M=107.16g/mol)）浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文7 后，缓慢加入 14.4 mL冰醋酸 (0.25mol)及少许锌粉 （约 0.1g） （目的是防止对甲苯胺氧化），混合均匀后，装上刺形分馏柱，其上端装一蒸馏头，接一蒸馏装置。将圆底烧瓶在石棉网上用小火加热，使对甲苯胺溶解， 溶液成褐黄色。 然后逐

12、渐升高温度达到100左右，维持温度在100-110反应约 1.5 小时，蒸出大部分水和剩余的乙酸，温度出现波动时，可认为反应结束。趁热将反应液倒人盛有 200 ml 冷水的烧杯中，即有白色固体析出，稍加搅拌冷却，抽滤，用少量冷水洗涤晶体。粗产品用水重结晶，抽滤得白色固体，干燥，称重 14.1g 并测其熔点。纯粹对甲基乙酰苯胺的熔点为154。2.2.2 对乙酰氨基苯甲酸的合成芳胺的酰化可作为氨基的保护基- 乙酰基衍生物，降低芳胺对氧化降解的敏感性。用高锰酸钾进行化学氧化。反应： CH3C6H4NHCOCH3COOHC6H4NHCOCH3对乙酰氨基苯甲酸 (M=179.16g/mol) 在 100

13、0mL烧杯中，加入对甲基乙酰苯胺 7.5 g （0.1mol ， M=149.16g/mol） ，七 水 合 结 晶 硫 酸 镁20.0 g （0.08 mol ） ,19 g高 锰 酸 钾（ 0.11mol,M=158.03g/mol）和 350 mL的水，将混合物在水浴上加热到约 85。充分搅拌 45 分钟。混合物变成深棕色，趁热用两层滤纸抽滤除去二氧化锰沉淀，重新过滤一次。取无色滤液， 冷却，加 20% 硫酸酸化至溶液呈酸性， 生成白色固体， 抽滤，压干，干燥，产量约为 1.0 g。纯化合物熔点为250-252。浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文8 图2.1合成装置2.2.3 对氨

14、基苯甲酸的合成芳胺的酰化可作为氨基的保护基- 乙酰基衍生物，降低芳胺对氧化降解的敏感性。乙酰基衍生物可水解成芳胺。反应： COOHC6H4NHCOCH3COOHC6H4NH2对氨基苯甲酸（ M=137.16g/mol）在 50mL圆底烧瓶中加入对乙酰氨基苯甲酸 1.0 g (0.05mol) ， 加入约 8 mL的 18% 的盐酸进行水解（以每克产物8mL18% 的盐酸来计算盐酸的量） ，用小火缓缓回流 30min。待反应物冷却后，加入 5 mL冷水，然后用 10% 氨水中和，使反应混合物对石蕊试纸恰成碱性，切勿使氨水过量。每30mL最终溶液加 1mL冰醋酸，充分摇振后置于冰浴中骤冷以引发结晶

15、，必要时用玻璃摩擦瓶壁引发结晶。抽滤收集产物。纯粹熔点为186-187。2.2.4 对氨基苯甲酸乙酯的合成反应： COOHC6H4NH2 NH2C6H4COOC2H5对氨基苯甲酸乙酯（ M=165.16g/mol) 在 100mL圆底烧瓶中，加入对氨基苯甲酸 1.0 g， 12.5 mL95% 乙醇，旋摇烧瓶使大部分固体溶解。 将烧瓶置于冰浴中冷却， 加入 1 ml浓硫酸，立即产生大量沉淀，将反应混合物在水浴上回流1 小时，并时加摇荡。浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文9 将反应混合物转入烧杯中，冷却后分批加入10% 碳酸钠溶液中和，直至加入碳酸钠溶液后无明显气体释放。反应混合物接近中性

16、时，检查溶液PH值，再加入少量碳酸钠溶液至PH为 9 左右。在中和过程中产生少量固体沉淀。将溶液倾析到分液漏斗中，并用少量乙醚洗涤固体后并入分液漏斗。向分液漏斗中加入30mL 乙醚萃取两次，合并乙醚层。经无水硫酸镁干燥后，在水浴上蒸去乙醚和大部分乙醇， 至残余油状物约4mL为止。残余油状物用乙醇和水重结晶，产量约为 0.1 g，熔点为 90。3 实验结果与讨论3.1 对甲基乙酰苯胺合成结果与分析实验数据处理药品项目对甲苯胺对甲基乙酰苯胺对乙酰氨基苯甲酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸乙酯实际产量/ 14.10g 1.00g 0.10g 0.50g 理论产量/ 14.90g 6.60g 2.90g 0.90g 产率/ 94.6% 15.2% 0.03% 55.6% 熔点4445146.4 1467246.4 247.6 185.9 186.3 86.9 86.9 实验讨论 ：这次实验在步骤中先生成了对氨基乙酰苯甲酸，这一步主要是为了保 护氨基不被