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1、|糖尿病的口服药物|药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内容|糖尿病理想的口服药物l减少胰岛素抵抗l改善细胞功能 l良好持久的血糖控制l减少微血管和大血管并发症l可灵活用于u单药治疗u联合治疗l良好的安全性l减缓或逆转疾病进程|糖尿病治疗药物学上的里程碑 1921发现胰岛素1929双胍类1955磺脲类1966格列本脲1979DNA技术生物合成人胰岛素1980- 糖苷酶抑制剂1995格列美脲1996胰岛素类似物1997餐时血糖调节剂：格列奈类1998噻唑烷二酮类2004GLP-1受体激动剂、DPPIV抑制剂2010SGLT - 2抑制剂|l每种口服降糖药物具有不同的特性和组织特异作用
2、点l选用药物时，需注意患者的特点 、年龄及其他健康状况如肾 病和肝病，药物是否在市场上供应、副作用、过敏反应。l单药还是联合n多数2型糖尿病患者在采用1种口服降糖药物治疗一段时间后，都可出现疗效下降 ，因此常采用2种不同作用机制的口服降糖药物进行联合治疗。n口服降糖药物的联合治疗仍不能有效控制血糖，可采用胰岛素与1种口服降糖药 物联合治疗。n对于基础血糖很高的患者，也可考虑一开始即选择联合药物治疗。nADA/EASD共识推荐：生活方式干预与二甲双胍治疗，血糖控制不佳时，联合基 础胰岛素或磺脲类药物治疗是经过充分验证的核心治疗方案。选用药物原则| 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.2型
3、糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使用口服降糖药。口服降糖药对糖尿病治疗的意义|药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内容|胰岛素促泌剂的作用机理|KATP通道的平面结构Proks R et al. Diabetes 51(s1)s368,2002苯甲酰酰胺作用区 磺脲脲作用区 Kir 孔SUR细细胞外 细细胞内 NBD1CL3ADP作用区NBD2ATP 作用区CL8任一作
4、用区被 结结合即被激活格列奈磺脲类| 磺脲类（5种） 非磺脲类（格列奈类2种）种类 作用在胰岛细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间不同联合应用区别 2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。 用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者联合 用药胰岛素促泌剂的使用特点|细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变， 促泌剂治疗不可或缺促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证循证医学证明：以促泌剂为基础的长期强化降 糖治疗可以减少血管并发症1 12 23 3促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择|磺脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二
5、酮类-葡萄糖苷酶 抑制剂DPP-4抑制剂|磺胺类药物的发现历程 历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能1942年发现l1954年fanke和fuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌 感染时能导致患者血糖降低l研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖l1942年Marcel Janbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用l1942年Loubatires发现此药通过刺激胰腺细胞分泌起降糖作用1942 法国故事1954 德国故事Joslin糖尿病学第14版|第一代磺脲的问世l1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于 治疗T2DMl第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺
6、丙脲、甲磺丁脲等1954年问世Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827l第一类口服的降糖药l降糖效果显著l作用时间过长l受体亲和力小,通透性差l服用剂量大(200-3000mg/d)l严重持久低血糖反应多l药物相互作用多优点缺点|第二代磺脲的改进1966年改进Joslin糖尿病学第14版醋磺己脲 氯磺丙脲 甲苯磺丁脲格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲1966年 格列苯脲n低n较高脂溶性 细胞膜通透性n差n较好药物互相作用n多n少服用剂量n数百-千mg/dn几十mg/d受体亲和力一代
7、二代改 良|磺脲的特点与缺陷1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期 2、Joslin糖尿病学第14版缺陷NA924#6-121-210半衰期(h)1肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各 50%排泄途径11.5-2%42313*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列苯脲达峰时间(h)11.2-1.9%疗效(HbA1c)2格列美脲不能纠正早相胰岛素分泌缺陷 主要作用是增加后期的胰岛素分泌 低血糖的发生率高 体重增加|磺脲类药物作用机理刺激胰岛 细胞分 泌胰岛素与细胞膜上的SU受体特异性结合抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，细胞去极化，
8、改变膜电位。钙离子通道开启。钙离子内流增加，细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促进细胞内 结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。|化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时间3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43清除途径50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿50%-粪便20%-粪便10%-粪便10%-粪便95%-粪 便代谢物代谢物有降代谢物抑制代谢物抑制糖作用血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂磺脲类药物药代动力学|指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹 血糖仍250m
9、g/dl（14mmol/L），这种情况往往在合并使用双 胍类降糖药后有所改善。原发性失效指糖尿病 患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但经 过1段时间（1个月以上，多数1年以上）后疗效逐渐减弱，需要加 大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于200mg/dl（ 11.1mmol/L），餐后2小时血糖高于250mg/dl（14mmol/L）持 续数月，应视为继发性失效。宜加用或改用胰岛素治疗。继发性失效磺脲类药物的失效协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.|磺脲类的适应症|磺脲类药物使用原则l治疗应从小剂量开始 l第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用l用药频率：u第二代一般qd
10、-tidu格列美脲 qdl最大量u第二代除达美康外均为 6片/日u格列美脲不超过 8mg /日 l肾功能较差者使用格列喹酮较安全 l对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖l消渴丸的主要成分是格列苯脲|磺脲类药物的不良反应l磺脲类主要不良反应为低血糖u低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间 长，导致永久性神经损害。u老年人慎用，个体差异较大。l体重增加（高胰岛素血症）l5%的胃肠道反应l皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏l少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.|1型糖尿病 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状态2型糖尿病合并严
11、重慢性并发症或伴肝肾功能不全时哺乳期糖尿病患者磺脲类禁忌症|磺脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶 抑制剂DPP-4抑制剂|格列奈类的作用机制和特点l与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强；l与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影 响胰岛素直接分泌；l快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性 胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必 在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小；l口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时 左右，34小时后作用基本消失。l不影响心脏缺血预适应；l对功能受损的胰
12、岛细胞可能起到保护作用；Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719|格列奈类与二代磺脲比较给药方式服用肾功能不全剂量餐后血糖波动低血糖血糖控制体重增加符合生理性促泌Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.有禁忌2-320mg/d较多发生率较高不能改善早相部分降FPG为主，部分降 PPG为主25kg第二代磺脲类药物每日1-2次去除此禁忌症0.5-4mg ac小严重低血糖罕见/比 磺脲类低，且程度轻餐时服用，方便灵活改善早相全面不影响瑞格列奈有禁忌60-120mg ac小极少发生严重低血糖 ，低于磺脲类餐时服用，方便灵活改善早相全面
13、不影响那格列奈|格列奈类的适应症|瑞格列奈药代动力学服药后时间(分钟)01002002520151050 300400起效时间：50%)，对于蛋白质为主的饮 食，效果欠佳l进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药l从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应l单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖， 只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。|主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应| 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 l有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括
14、炎症、溃 疡、消化不良、疝等）l肝、肾功能损害者慎用l妊娠期和哺乳期l对此药呈过敏反应者l18岁以下糖尿病患者慎用l严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用|磺脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶 抑制剂DPP-4抑制剂|GLP-1 = 胰高血糖素样肽1：GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabe
15、tologia. 1993;36：741744. 经允许引自： Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag. 胰腺肠营养物质信号 葡萄糖激素信号 GLP-1 GIP胰高血糖素 （GLP-1）胰岛素（GLP-1,GIP ）神经信号细胞细胞肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平|l由远端消化道L细胞分泌 (回肠 和结肠)l以葡萄糖依赖的模式促进细胞 释放胰岛素l以葡萄糖依赖的模式抑制细胞 分泌胰高糖素，从而抑制肝糖 输出l在动物模型及离体人类胰岛中 增强beta细胞增殖和存活l由近端消化道K细胞分泌（十二
16、指肠）l以葡萄糖依赖的模式促进细胞 释放胰岛素l在胰岛细胞系中增强细胞增殖 和存活GLP-1（胰高糖素样肽1）GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用|以肠促胰岛激素为基础的治疗： 作用机制Adapted from Drucker DJ E
