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1、联合化疗的合理应 用 reasonable application of combined chemotherapy联合用药的原则生化 原理 根据药物作用于不同生化过程 ，通过不同途径 对肿瘤细胞的大分子物质合成的不同阶段加以 阻断或抑制，从而达到协同效果.药代动力学根据药物代谢动力学特点合并应用以达到提高 疗效、降低毒性的目的。细胞周期增殖动力学 采用序贯或同步应用CCSN和CCNSN药物分别打击细胞周期不同阶段给药次序研究VCR MTXVCR可减低MTX从细胞外流，使细胞内MTX浓度升高 ，积聚于胞内的时间延长，从而提高其抗肿瘤作用CF 5-FuCF在体内转变为CH2-FH4，与TS及dU
2、MP形成的三联复 合物，从而加强了5-FU作用IFO DDP减少IFO的毒性传统药物方案BCNU CTX（急性白血病）DDP 5-FuDDP可导致细胞内合成蛋氨酸增加，相应增加还原型 甲酰四氢叶酸和三联复合物，加强5-Fu的作用MTX 5-Fu序贯性抑制DNA合成MTX CF对抗MTX的毒性传统药物方案5-Fu MMCMTX Ara-C（急性白血病）MTX 4h ASP（MOAP方案治疗ALL）Ara-C ADM/MIT传统药物方案Rydell R,et al.Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1990 ,116(10):1172-6. Higashihara
3、J,et al. Gynecol Oncol. 1993 Feb;48(2):171-9. Akutsu M,et al. Leukemia. 2002 Sep;16(9):1808-17. Aguayo A,et al. Cancer. 1999 Oct 1;86(7):1203-9. Fountzilas G,et al.Leukemia. 1990 May;4(5):321-4. 紫杉类联合方案PTX DDP/CBP/奈达铂PTX 5-FUADM/EPI PTX/TXT避免影响ADM的代谢从而降低毒性Boisdron-Celle M,et al.Bull Cancer. 2000 Aug
4、;87 Spec No:30-3. Pentheroudakis G,et al.Med Oncol. 2006，23(2):147-60. Tanaka R,et al.Cancer Chemother Pharmacol. 2005,56(3):279-85. Kano Y,et al.Br J Cancer. 1996 Sep;74(5):704-10. Dombernowsky P, et al. Semin Oncol. 1997 ,24(5 Suppl 17):S17-15-S17-8. Danesi R, et al.Clin Pharmacokinet. 1999 ,37(3)
5、:195-211. Zoli W,et al.Breast Cancer Res. 2005;7(5):R681-9. Itoh K,et al. Clin Cancer Res. 2000 Oct;6(10):4082-90. Zeng S,et al.Clin Cancer Res. 2000 Sep;6(9):3766-73. Akutsu M,et al.Eur J Cancer. 1995 Dec;31A(13-14):2341-6.长春碱类联合方案 NVB 5-fu/UFT，机制可能与NVB可诱导TS（胸苷酸合酶）抑制有关。NVB 24h GEMVLB DDP,可增加细胞内DDP的
6、积聚，从而增加细胞毒作用Matsumoto S,et al.Int J Oncol. 2004 ，25(5):1311-8. Zhang M,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Feb 1;58(2):353-60. Cemazar M,et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Jul;302(1):337-43. 健择联合方案GEM 4h DDP增加细胞内DDP积聚，增加细胞毒作用。也与抑制DNA合成，S期 的阻滞有关。EPI GEM会增加对DNA 的损伤从而产生协同作用。Topotecan GEM 可能与诱导减少Ak
7、t磷酸化 和增加脱氧胞苷激酶dCK表达有关。GEM PTX/TXT但不能同时给药，可产生拮抗作用。ADM-PTX 24h GEM ，而ADM-PTX 48h GEM ，使细胞停滞 到G1-S期，易受到药物杀伤。 Van Moorsel CJ,et al. Eur J Cancer. 2000 Dec;36(18):2420-9. Voigt W,et al.Clin Cancer Res. 2000 May;6(5):2087-93. Padron JM,et al.Anticancer Drugs. 1999 Jun;10(5):445-52. Zoli W, et al.Clin Canc
8、er Res. 2004 Feb 15;10(4):1500-7. Giovannetti E,et al. Br J Cancer. 2005 ,92(4):681-9. Robinson BW, et al.Semin Oncol. 2004 ,31(2 Suppl 5):2-12.Zoli W, et al.Int J Cancer. 1999 Jan 29;80(3):413-6. CPT-11联合方案CPT-11 NVB，可产生相加作用，而序贯应用均会发生拮抗作用。CPT-11 Raltitrexed可产生协同作用，相反则拮抗。CPT-11 PTX均可产生可产生相加作用，而同时应用会
9、发生拮抗作用。CPT-11 VP-16，CPT-11可以增加细胞内TOPO-2 表达，使TOPO-2抑制剂(VP-16)的细 胞毒性增强。 Gauvin A,et al. Anticancer Res. 2002 Mar-Apr;22(2A):905-12.Jackman AL,et al.Eur J Cancer. 1999 Mar;35 Suppl 1:S3-8. Kano Y,et al.Cancer Chemother Pharmacol. 1998;42(2):91-8. 雷替曲塞联合方案雷替曲噻 5-FU雷替曲噻 24h LFV 5-FU，可产生显著的协同作用MTX 雷替曲噻，雷替
10、曲噻 DDP可协同作用，相反则拮抗喜树碱类 雷替曲噻Kano Y,et al.Oncol Res. 2000;12(3):137-48. Caponigro F,et al.Clin Cancer Res. 1999 Dec;5(12):3948-55. Kano Y,et al.Jpn J Cancer Res. 2001 Jan;92(1):74-82. Kano Y,et al. Jpn J Cancer Res. 2000 Apr;91(4):424-32. Jackman AL，et al. Eur J Cancer. 1999 Mar;35 Suppl 1:S3-8. 培美曲塞联合
11、方案 培美曲塞 PTX但不能同时给药。与调控细胞周期，诱导凋亡，增强 dCK 的表达有关。培美曲塞 GEM产生协同的细胞毒作用和增强细胞凋亡，增强脱氧胞 苷激酶表达。Kano Y，et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2004 ，54(6):505-13. Giovannetti E. Clin Cancer Res. 2004 ,10(9):2936-43.Tesei A. Clin Cancer Res. 2002 Jan;8(1):233-9. Tonkinson JL,et al. Cancer Res. 1999 Aug 1;59(15):3671-6
12、. 异环磷酰胺联合方案PTX IFO 叠加或协同作用。IFO DDP可产生最大的抗肿瘤作用，而IFO DDP，则 产生拮抗作用。Vanhoefer U,et al.Semin Oncol. 2000 Feb;27(1 Suppl 1):8-13. 托泊替康(TOPO-I)联合方案托泊替康 美法仑托泊替康 BCNU托泊替康 DDPCheng MF,et al.Oncol Res. 1994;6(6):269-79. VP-16(TOPO-II)联合方案VP-16 PTX可产生协同作用，而二者同时应用则产生拮 抗作用。VP-16 DDP，且口服给药比静脉给药更佳Perez EA,et al.Can
13、cer Chemother Pharmacol. 1998;41(6):448-52 Carney DN,et al. Cancer. 1991 Jan 1;67(1 Suppl):299-302. TOPO-I和II联合方案Dox T具有潜在的协同细胞毒作用，但临床研究中发现，其联合细胞毒作 用非常有限。T VP-16/ADM，可产生协同细胞毒作用，但疗效无显著差异。XK469 VP-16，topoII-抑制剂可上调topoII-，并增强topoII-的细胞毒作用。Penson RT,et al. Gynecol Oncol. 2004 Jun;93(3):702-7. Cheng MF,e
14、t al.Oncol Res. 1994;6(6):269-79. Lopez R,et al.Eur J Cancer. 1994;30A(11):1670-4. Mensah-Osman EJ,et al. Mol Cancer Ther. 2002 Dec;1(14):1321-6. 相同的给药顺序在不同疾病或不同细胞株中的 作用也不尽相同，可表现为协同作用和叠加作 用，也可表现为拮抗作用，因此仍存在个体化 的问题。目前，时辰药理学研究发现机体对药物的耐受 性或疗效随日周期节律的改变而波动，但时辰 化疗在临床上的应用尚缺乏可操作性。多数研究仍停留在临床前研究阶段，有待于进 一步开展临床研究。存在的问题
