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1、第六章 四环素类抗生素 第一节 概述第一节 概述四环素类为一类具有共同多环结构而取代基 有所不同的衍生物。对：革兰氏阳性菌、 革兰氏阴性菌、螺旋体、 立克次氏体、支原体、 衣原体、原虫 (球虫、阿米巴原虫)等均可产生抑制作 用，故称为广谱抗生素。四 环 素第一节 概述四环素类分为：天然品、半合成品。 天然品：由不同链霉菌的培养液中提取获得，四环素、 土霉素、金霉素、 去甲金霉素。 半合成品：为半合成衍生物，多西环素、 美他环素 (甲烯土霉素) 、米诺环素 (二甲胺四环素)等。 第一节 概述临床常用的有：四环素、 土霉素、金霉素、 多西环素等。 按其抗菌活性大小顺序依次为：1、米诺环素、 2、多
2、西环素、3、美他环素、 4、金霉素、5、四环素、 6、土霉素。四环类抗生素抗菌特性n四环类抗生素为广谱抗生素,对多种革兰氏阳性球 菌、杆菌，革兰阴性球菌、肠杆菌、布鲁菌、霍 乱弧菌等都有抗菌作用；n对螺旋体,立克次体和一些原虫以及大型病毒也有 作用；n四环素抗菌作用的主要机制是阻断多肽链的延长 。四环类抗生素耐药机制n最频繁地发生的革兰阴性细菌对四环素类抗生素 耐药是由Tet阻遏物识别作用所触发的；n其引起阻遏物-操作子DNA复合物的缔合作用,使耐 药蛋白质TetA能够得以表达,TetA负责四环素的活 性外排；nTet阻遏物与四环素-镁复合的二聚体的2.5A分辨 度的结晶结构揭示着详细的药物识
3、别作用。 一、 四环素类抗生素的理化性质n四环素类抗生素为并四苯（Naphthacene ）衍生物，具有十二氢化并四苯 (1,2,3,4,4a,5,n5a,6,11,11a,12,12a- dodecahydronaphthacene)基本结构 一、 四环素类抗生素的理化性质n1.光学性质n在350nm和265nm存在特征吸收峰。n2.溶解性n能与各种酸碱形成盐。n在pH4.5-7.2间难溶于水，其盐易水解。n在极性弱的溶剂中，如酯、醚、芳烃等，溶解度较小或不 溶。在有机溶剂中，其盐酸盐和游离碱的溶解度相近。C10酚羟基、 C3、C12烯醇型羟基 弱酸性 呈酸碱两性C4 二甲胺基 弱碱性 n3
4、.稳定性n四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较 稳定，但遇日光可变色。 吸湿性：多含结 晶水。n水溶液在不同pH下差异较大。在酸性及碱 性条件都不够稳定，易发生水解。 二. 四环素及其化学性质n 四环素 Tetracyclinen化学名n6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺(6-Methyl-4- (dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11- dioxo-1,4,n4a,5,5a,6,11,12a- octahydro-2- nap
5、hthacenecarboxamide。n在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚 羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类 药物均为二性化合物，具有三个pKa值，分 别为2.83.4、7.27.8、9.19.7。四环素 的化学性质n酸性条件下： n在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢 发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物 (Anhydrotetracycline)。由于C-6上的羟基与C-5a上的氢 正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。n在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应 的差向异构化，生成差向异构体（4- Epitetracycline）。某些阴离
6、子如磷酸根、枸椽 酸根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反 应的进行。4位差向异构化产物在酸性条件也还会 进一步脱水生成脱水差向异构化产物。四环素类 药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱 或消失。差向异构体的活性不仅减弱，而且毒性 为四环素的23倍，主要毒性为可引起Fanconi综 合征，肾小管的在吸收功能受损，产生烦渴、蛋 白尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾、高尿酸血症和 酸中度。四环素与其4-差向异构体在一定的条件 下以动态平衡关系而互存。因此各国药典都对其 含量进行不程度的控制。 n碱性条件下：n在碱性条件下，由于OH-的作用，C-6上的 羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲 核进攻，经电子转移，C环破裂，生成无活 性的具有内酯结构的异构体。并会发生降 解反应。n与金属离子的反应：n与金属离子络合：四环素类抗生素药物分 子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在 近中性条件下能与多种金属离子形成不溶 性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙 盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与 铝离子形成黄色络合物。第二节 四环素的发酵工艺n一、生产菌种n二、种子培养及控制要点n三、发酵生产及控制要点第三节 四环素的提取和精制谢谢
