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1、缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤ischemia-reperfusion injuryischemia-reperfusion injury缺血缺血- -再灌注损伤的概念再灌注损伤的概念多数情况下，血液再灌注可使缺血的组织器多数情况下，血液再灌注可使缺血的组织器 官功能得到恢复，损伤的结构得到修复，患者病官功能得到恢复，损伤的结构得到修复，患者病 情好转康复；但某些情况下，血液再灌注不仅不情好转康复；但某些情况下，血液再灌注不仅不 能使缺血的组织器官功能恢复，反而加重组织、能使缺血的组织器官功能恢复，反而加重组织、 器官的功能障碍和结构损伤，甚至发生不可逆性器官的功能障碍和结构损伤，甚至发生
2、不可逆性 损伤损伤, ,尤其是长时间缺血时，这种现象称为缺血尤其是长时间缺血时，这种现象称为缺血- - 再灌注损伤。再灌注损伤。第一章第一章 原因和影响因素原因和影响因素1. 1.原因原因 体外循环下心脏手术体外循环下心脏手术心脏骤停后心、肺复苏心脏骤停后心、肺复苏其他：器官移植其他：器官移植组织器官缺血后恢复血液供应组织器官缺血后恢复血液供应休克时微循环的疏通、冠状动脉痉挛的缓解新医疗技术的应用新医疗技术的应用经皮腔内冠脉血管成形术、溶栓疗法2. 2.影响因素影响因素缺血时间的长短缺血时间的长短侧支循环的形成情况侧支循环的形成情况对氧需求程度对氧需求程度再灌注状态再灌注状态l 再灌注的速度再
3、灌注的速度l l 再灌注液的成分再灌注液的成分钙反常钙反常氧反常氧反常3. 3.实验研究表明实验研究表明pHpH反常反常第二章第二章 IRIIRI发生的分子机制发生的分子机制 自由基生成增多自由基生成增多 细胞内钙超载细胞内钙超载 中性粒细胞活化中性粒细胞活化概念与特性概念与特性是指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、是指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、 原子团和分子的总称。其特性为寿命短，化学性质原子团和分子的总称。其特性为寿命短，化学性质 异常活泼，氧化能力强。异常活泼，氧化能力强。 1. 1.自由基自由基分类分类l 氧自由基 l 氮自由基l 脂性自由基l 其他：氯自由基、甲基
4、自由基氧自由基 由氧形成、并在分子组成上含有氧的一类化学性质异由氧形成、并在分子组成上含有氧的一类化学性质异 常活泼的物质总称。包括氧自由基和非自由基的过氧常活泼的物质总称。包括氧自由基和非自由基的过氧 化氢（化氢（H H2O O2）和单线态氧（）和单线态氧（1O O2） 。活性氧的概念H2O2、 1O2Non free radical ROSNon free radical ROSFree radical ROSFree radical ROSROSOFROFR（OO2 2、OHOH ）.由氧形成的自由基，称为氧自由基。由氧形成的自由基，称为氧自由基。氮自由基 脂性自由基 由氮形成，并在分子
5、组成上含有氮的一类化学性质非常由氮形成，并在分子组成上含有氮的一类化学性质非常 活泼的物质，也称活性氮（活泼的物质，也称活性氮（RNSRNS）。）。 一氧化氮自由基一氧化氮自由基（NONO ）过氧亚硝基阴离子过氧亚硝基阴离子（ONOOONOO ），），硝酰基阴离子硝酰基阴离子（NONO2 2 ）RNSRNS是指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物是指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物 。 烷自由基（LL）烷氧自由基（LOLO）烷过氧自由基（LOOLOO）脂性自由基自由基的代谢自由基的代谢l 氧自由基的产生 O2O2eO2 OH + H2O 3e 3H+2eO2 H
6、2O2 2H+ 4eO2 2H2O4H+OHOH的生成Fe2+ + H H2 2OO2 2OO2 2+ OH + OH + OH + OH+ +OO2 2H H2 2O OH + H O OH + H ； H H2 2O HO H+ + OH + OH 异裂异裂均裂均裂OO2 2 的生成电离辐射电离辐射自然氧化自然氧化酶氧化酶氧化毒物毒物O2e-线粒体线粒体O2自由基的清除自由基的清除l 酶性清除剂 2O2 + 2H+ H2O2 + O2.-SOD2H2O2 2H2O + O2CATH2O2 + 2GSH 2H2O + O2GSH-Px超氧化物岐化酶（超氧化物岐化酶（SODSOD）过氧化氢酶过
7、氧化氢酶(CAT)(CAT)谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-(GSH-PxPx) )维生素维生素-E-E、-A-A、-C-C；半胱氨酸；谷胱甘肽；白蛋白；半胱氨酸；谷胱甘肽；白蛋白；别嘌呤醇；别嘌呤醇； 铜蓝蛋白铜蓝蛋白l 非酶性清除剂 自由基增加的分子机制自由基增加的分子机制缺血缺血 ATP CaATP Ca2+2+超载超载 CaCa2+2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶 l 内皮细胞中黄嘌呤氧化酶形成增加l 中性粒细胞呼吸爆发IRI使补体和内皮细胞激活，产生C3a、白三烯等趋化因 子，吸引并激活中性粒细胞，使之摄取大量分子氧，通 过呼吸爆发产生氧自由基。95%O95%O2 2 细
8、胞色素细胞色素C C氧化酶氧化酶 OO2 2H H2 2O O 【正常正常】4e4e- -OO2 2 OFR OFR 【缺血缺血】2%O2%O2 2 呼吸链酶活性呼吸链酶活性 、递电子、递电子 4e4e- -95%O95%O2 2 呼吸链酶活性呼吸链酶活性 OO2 2 H H2 2O O 【再灌注再灌注】e e- -Ca2+超载l 线粒体内单电子还原增加l l儿茶酚胺（儿茶酚胺（CACA）自身氧化增强）自身氧化增强缺血缺氧缺血缺氧 （+ +） CACA释放释放 单胺氧化酶单胺氧化酶氧自由基（氧自由基（OFROFR） 肾上腺素红肾上腺素红 交感交感- -肾上腺髓质肾上腺髓质香草扁桃酸（正常）香草
9、扁桃酸（正常）自由基引起自由基引起IRIIRI的作用机制的作用机制自由基异常活泼，易与脂类、蛋白质和核酸发生相互作用 。氧自由基与膜脂的不饱和脂肪酸相互作用，进一步引起脂类的过氧自由基与膜脂的不饱和脂肪酸相互作用，进一步引起脂类的过 氧化反应，这将导致膜结构和功能异常。氧化反应，这将导致膜结构和功能异常。图图 活性氧使脂质、蛋白质、核酸氧化活性氧使脂质、蛋白质、核酸氧化 l l膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强 膜结构破坏膜结构破坏 膜蛋白功能抑制膜蛋白功能抑制膜脂质过氧化增加使细胞膜不饱和状态的异常改变，这将导膜脂质过氧化增加使细胞膜不饱和状态的异常改变，这将导 致膜的流动性和通透性的降低。致
10、膜的流动性和通透性的降低。膜脂质过氧化增加可抑制膜受体和膜离子泵，引起细胞信号膜脂质过氧化增加可抑制膜受体和膜离子泵，引起细胞信号 转导功能障碍。转导功能障碍。 线粒体功能受损线粒体功能受损膜脂质过氧化增加导致线粒体功能抑制，膜脂质过氧化增加导致线粒体功能抑制，ATPATP生成减少。生成减少。l l细胞内钙超载细胞内钙超载l lDNADNA损伤和染色体畸变损伤和染色体畸变l l蛋白质变性和酶活性降低蛋白质变性和酶活性降低l l其他：其他：介导一系列促使IRI发生的重要事件，比如：炎症因子的释放；一氧化氮降低；促进黏附分子的表达，从而进一步增加中性粒细胞和血管内皮的黏附作用。 概念概念是指由各种
11、原因引起的细胞内钙含量异常增多并导是指由各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导 致细胞结构损伤和功能代谢障碍。致细胞结构损伤和功能代谢障碍。2. 2.钙超载钙超载IRIIRI引起钙超载的发生机制引起钙超载的发生机制l l Na Na+ +-Ca-Ca2+2+交换异常交换异常Na+/Ca2+ 交换蛋白Na+/H+ 交换蛋白蛋白激酶 C (PKC)l l细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加在缺血-再灌注过程中，细胞膜的完整性和通透性均受到破坏 。这些损伤不仅发生于肌浆网，而且也发生于线粒体、溶酶 体和其他膜性结构。因此， Ca2+通过损伤的细胞膜顺离子浓 度梯度流入细胞质内。 l l线粒体损伤线粒体损
12、伤l l儿茶酚胺增多儿茶酚胺增多钙超载引起钙超载引起IRIIRI的分子机制的分子机制l l 促进氧自由基生成促进氧自由基生成l l 加重酸中毒加重酸中毒l l 破坏细胞膜破坏细胞膜l l 线粒体功能障碍线粒体功能障碍l l 激活其他酶的活性（蛋白酶、核酸酶）激活其他酶的活性（蛋白酶、核酸酶）3. 3.中性粒细胞活化中性粒细胞活化目前发现，由中性粒细胞活化介导的毛细目前发现，由中性粒细胞活化介导的毛细 血管损伤和功能异常在缺血再灌注损伤中血管损伤和功能异常在缺血再灌注损伤中 发挥了重要作用。发挥了重要作用。IRIIRI引起中性粒细胞累积引起中性粒细胞累积l l 炎症因子或趋化因子的增加炎症因子或
13、趋化因子的增加活化的中性粒细胞黏附于内皮细胞或血细胞表面并趋于边活化的中性粒细胞黏附于内皮细胞或血细胞表面并趋于边 缘化，然后发生聚集并释放炎症因子，如：缘化，然后发生聚集并释放炎症因子，如：TXA2TXA2，白三烯，白三烯 和和前列腺素前列腺素等等，从而进一步增加血管内皮细胞的通透性等等，从而进一步增加血管内皮细胞的通透性 。 l l 细胞黏附分子的增加细胞黏附分子的增加活化的中性粒细胞能够有效地诱导细胞黏附分子的表达增活化的中性粒细胞能够有效地诱导细胞黏附分子的表达增 加，其包括选择素、整合素（加，其包括选择素、整合素（ CD11/CD18）和免疫球蛋白）和免疫球蛋白 （ ICAM-1,
14、VCAM-1）。）。 白细胞介导白细胞介导IRIIRI的分子机制的分子机制l l 微血管损伤微血管损伤微血管内血液流变学改变微血管内血液流变学改变 无复流现象无复流现象是指解除缺血原因并没使缺血区得到充分血流是指解除缺血原因并没使缺血区得到充分血流 灌注的反常现象。灌注的反常现象。l l 炎症反应失控炎症反应失控l l 机械阻塞作用机械阻塞作用第三章第三章 IRIIRI的机体功能和代谢变化的机体功能和代谢变化 心肌心肌IRIIRI的变化的变化 脑脑IRIIRI的变化的变化 其他脏器其他脏器IRIIRI的变化的变化1.1.心肌心肌IRIIRI的变化的变化心肌心肌IRIIRI主要包括心律失常、心肌
15、发生可逆性收缩功能主要包括心律失常、心肌发生可逆性收缩功能 的异常改变以及心肌细胞结构与代谢的异常变化。的异常改变以及心肌细胞结构与代谢的异常变化。心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低l l 心肌顿抑心肌顿抑缺血心肌在恢复血液灌注后一段时间内出现可逆性收缩 功能异常降低的现象，称之为心肌顿抑。是IRI的一种表现形式，即可逆性的心肌收缩功能的降低其机制与氧自由基的产生与钙负荷增加有关再灌注性心率失常再灌注性心率失常l l 发生再灌注性心率失常的条件发生再灌注性心率失常的条件主要体现在室性心动过速和心室颤动 。再灌注前缺血时间的长短缺血的程度再灌注区必须存在功能上可以恢复的心肌细胞再灌注血液的速度l l 再灌注性心率失常的发生机制再灌注性心率失常的发生机制ORF和钙超载钠和钾的内环境稳定再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性
