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1、心力衰竭的发生机制v一种病理生理过程而不是一种疾病 v心血管疾病最常见的死亡原因 英国：4565岁 近20年增加了1.5倍65岁以上 近20年增加了4倍美国：每年心衰住院病人100万我国：脑血管病、恶性肿瘤及心脏病为城 镇居民的前三位死因，占总死亡数的60.3% v预后差：5年生存率仅50%，其恶性程度不低于癌症及艾滋病调控心排出量的三个变量：心室充盈量 心肌舒缩缩活动动的强度和速度 心率 循环衰竭的概念 心力衰竭的概念由于心脏自身的泵血功能严重受损，表现为心排出量减少，不能满足组织的代谢需求，以及神经 体液调节活动异常的病理过程，称为心力衰竭。原观点：心力衰竭是单纯的心脏工作性能低下引起的血
2、流动力学紊乱 90年代初(1992)Packer MP提出解释心力衰竭进展的神经内 分泌假说，认为心衰是神经内分泌系统介导的，涉及心、血管、肾、骨骼肌等许多器官、组织 的慢性全身性适应反应，其代价是心脏重塑和心 功能进行性降低。 第一节心脏泵血功能损害的适应和代偿机制 心脏对工作负荷增加及神经体液调节改变的适应神经经体液调节调节 机制对对心泵泵功能损损害所引发发的血流 动动力学稳态稳态 破坏趋势趋势 的适应应 组织组织 (肾肾、骨骼肌等)对对低灌流状态态的适应应 代偿 失代偿一、心脏的代偿和适应迅速启动的代偿机制(功能性调整) 缓慢持久的适应机制(结构性改建)心室负荷过 重神经体液调节 机制激
3、活心肌肥大心输出量 静脉回心血 量心肌收缩能 力搏出量心率1、动用心功能贮备 （1） 增加前负荷，通过异长调节(Starling机制)使搏出量增加。神经体液调节机制 钠水潴留容量血管收缩静脉回心血量 心室舒张末容量(充盈压)LV充盈压：56 1215mmHg 肌小节：1.71.9 2.02.2um心肌细胞收缩强度 ，搏出量利：心肌固有的自身调节机制，快速、应急性调节 弊：左室舒张末容量只能增加10%，代偿有限充盈压的过度增加使静脉淤血加重；心腔半径增大使收缩期室壁应力增加，导致心 肌耗氧量增大；舒张末压升高和心肌静息张力增大，增加了心 脏舒张期血液灌注阻力，可致心内膜下心肌缺血。 （2） 心肌
4、收缩能力增强，通过等长调节使搏出量增加SNS EP、NE R胞浆cAMP PKA钙通道蛋白磷酸化Ca2i 升高速率和幅度急性期，可维持心输出量和血流动力学稳态慢性期，心肌收缩力降低及心肌对儿茶酚胺的反应性降低，意义不大（3） 心率加快SNS 正性变时，正性变传导 HR 利：维持心输出量弊： HR 150 bpmHR 170180 bpm心肌耗氧量 ；冠脉血流 临床应用： 阻滞剂，洋地黄2、心肌肥大与心室重构由于心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上所发生的变化，使心脏的结 构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，称 为心室重构（ventricular remodeling）,
5、或心肌改建 （myocardial remodeling）。心肌肥大心肌细胞表型改变 非心肌细胞及细胞外基质改建（1） 心肌肥大肥大：功能负荷增加导致器官大小的比值增大心肌细胞体积增大伴非心肌细胞及细胞外基质相应增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。在细胞水平 心肌细胞体积增大（myocyte hypertrophy）在组织水平 心肌质量增加（myocardial hypertrophy） 压力超负荷性心肌肥大（向心性）容量超负荷性心肌肥大（离心性） 利：适应室壁应力的变化并最终使室壁应力“正常化 ”。 Laplace定律，S = pr/2h 弊：向心性肥大可致心肌缺血及舒张功能异常，而离
6、心性肥大可致功能性二（三）尖瓣返流及收缩功能异 常；由于心肌细胞表型改变及间质胶原增生，肥大心 肌最终会由于继发的舒缩功能降低而走向衰竭，两类 心肌肥大都会转向进行性心腔扩大。 （2） 心肌细胞表型（phenotype）改变由于所合成的蛋白质的种类变化所致的心肌细胞“质”的改变 主要机制：同工型转换(isoform switches)正常基因的表达改变（失活或活化）胎儿期基因被激活某些基因表达受到压制某些基因表达过度、缺失或突变如：线粒体基因（mtDNA）与核基因（nDNA） 成分 变变化 mRNA水平 蛋白质质水平 心肌肌球蛋白重链链心肌肌球蛋白重链链 肌球蛋白轻链轻链 1胚胎/心房型 心室
7、型利钠钠多肽肽 肾肾上腺素受体型胶原前胶原蛋白 型胶原前胶原蛋白. 意义：v 正常功能改变 v 通过分泌的细胞因子和局部激素而相互作用 ，进一步促进细胞生长、增殖及表型改变，从而 使细胞器发生了在蛋白质水平的变化。 v 新近(1999)发现发现 有些基因突变对变对 机体是有 利的，如：一磷酸腺苷脱氨酶-I(AMPD-I)基因突 变变 （3）非心肌细胞增生及细胞外基质改建非心肌细胞（占细细胞总总数的2/3 ）：成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞 细胞外基质（ECM）：结构糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖最主要的是纤维纤维 状的I型和型胶原 机械负荷 多潜能间质成纤维细胞 心脏成纤维细胞 化学信号表达
8、生长因子及其受体，促增殖表达-SMA和粘附分子使其能迁移、收缩缩；表达组织组织 蛋白酶D参与局部RAS激活 分泌大量胶原及ECM其它成分，调控胶原酶 的活性，促使胶原网络的生化改建及结构改建利：早期 型胶原 侧向连接伸展性及回弹性较好，对于心肌细胞肥大及 肌束组合的重新排列十分有利后期 I型胶原 与心肌束平行排列可提高心肌的抗张强度，防止在室壁应力过 高的情况下，心肌细胞侧向滑动而造成的室壁变 薄和心腔扩大。 弊： 心肌的僵硬度增大，心肌收缩缩的内阻力增大妨碍血管扩张和血流量增加 （4）心肌改建的细胞和分子机制刺激心肌肥大和改建的信号及其整合机械信号刺激信号 化学信号代谢信号跨膜信号传递：化学
9、信号 受体 蛋白激酶（PKC）机械信号 刺激生长因子释放激活应力感受器细胞骨架即刻早期反应基因(immediate early gene)激活：v 30分钟内作为原癌基因的即刻早期基因(如c- fos,c-myc,c-jun,egr1及c-ras)激活； v 612小时，胎儿期表达的基因重新激活(如 MHC)，而相应的成年心脏表达的一些基因部分失活(如-MHC)，导致同工型转换； v 1224小时，无同工型转换的固有基因上调（ 如肌球蛋白轻链-2、心肌肌动蛋白）； v 24小时后，心肌细胞内蛋白质及RNA总量增加， 细胞体积开始增大。肥大性反应应牵牵拉Ang 蛋白质质合成蛋白质质含量DNA合成
10、即刻早期基因表达（c-fos等）胎儿型基因表达（ANF等）生长长因子基因表达（TGF-等）AT1受体阻滞剂剂的阻断作用 有 有 牵拉和血管紧张素所引起的心肌细胞肥大性反应的比较最近研究表明：心肌重塑可由基因突变启动如过度表达一种肌浆网钙结合蛋白（钙隐蛋白）的小鼠会发生适应性左室肥厚；而过度表达 人2肾上腺素受体的小鼠，其心肌收缩力显著增 强，不发生左室肥厚，舒张性能增强。心肌重塑可由内在（基因异常）和外部（调 节信号）两类因素启动。改建刺激机械性神经体液性细胞因子血管紧张素儿茶酚胺内皮素多肽生长因子炎症细胞因子NO心肌改建心肌肥大表型改变细胞外基质改变功能改变心肌细胞非心肌细胞3、心肌细胞生长
11、传统的观点认为，心肌细胞是终末分化细胞，不进入细胞周期。最近的研究结果证实，有15%20%的心肌细胞保留有复制分裂的能力。 （二）神经内分泌系统激活 1、交感神经系统活性增强及血浆儿茶酚胺 浓度升高机制：抑制性传人信号减弱和兴奋性传人信号增强压力感受器、心肺感受器化学感受器代谢感受器利： v 心肌收缩力 ，心率 v RAS激活，肾血管收缩，血管加压素释放 钠水潴留 回心血量 v 阻力血管收缩，维持血压并保证重要器官的灌注失代偿:使心室的前、后负荷增重及心肌耗氧量增大；通过1肾上腺素受体和肾上腺素受体介 导的直接作用，使心肌细胞及成纤维细胞表型改变，促进心室重构；诱发心律失常；通过使心肌细胞内C
12、a2+过多及自由基产生 增多而对心肌细胞发挥直接的毒性作用。2、肾素血管紧张素系统激活激活途径：心输出量交感神经兴奋经兴奋 ，刺激肾肾小球旁器的1肾肾上腺素能受体；肾肾血流量减少激活肾肾血管的压压力感受器；滤过滤过 率降低及交感神经兴奋经兴奋 所致的近端小管重吸收率增高使致密斑的钠负钠负 荷降低。 意义：v 缩血管，刺激醛固酮的释放并增强交感神经 释放NE，因此可使心室的前、后负荷均明显增 加 v 抑制组织RAS并使激肽系统活性升高 v Ang可通过心肌细胞及成纤维细胞的血管紧 张素受体(主要是AT1受体)，刺激心肌细胞肥大 和成纤维细胞增殖并使两者的表型改变 （三）外周组织对低灌注的适应包括
13、血容量增加、血流重分布、红细胞增多、组织细胞利用氧的能力增强等。 综上所述，心泵功能损害启动两种主要的适应机制：心室重构以适应工作负荷，神经激素系统激活以维持器官血流灌注；适应本身有两面性：适应和适应不良；适应发生于心力衰竭的全过程，适应的两面性推动心力衰竭发展过程，并使其表现出阶段性（代偿衰竭）。第二节心肌收缩和舒张性能降低的 细胞和分子机制一、心肌收缩能力降低的机制 （一）心肌细胞数量减少及结构改变 1、心肌细胞数量减少 （1）心肌细胞坏死缺血性死亡前、后负负荷增大使心肌耗氧量增多 肥厚的心室使冠脉血流储备储备 减少 心率加快又进进一步使耗氧量增大而舒张张期缩缩短 窒息性死亡心肌细胞周围纤
14、维化舒缩活动的阻力增大；妨碍与组织液间的物质交换，致心肌细胞萎缩和死亡中毒性死亡体液因子对心肌细胞的直接毒性作用，如NE、Ang （2）心肌细胞凋亡在一定基因调控下的细胞主动性死亡 过程机制：不清，可能与缺氧、TNF、NO的作用 及心肌死亡受体Fas表达增强有关。 意义：在代偿期，细胞凋亡可致心肌肥厚与后负荷不匹配，使室壁应力增大并进一步刺激重构与凋 亡。在衰竭期，心肌细胞凋亡及坏死又可致室壁 变薄，心室进行性扩大。 临床：干预凋亡的治疗，如应用生长激素治疗扩 张性心肌病伴心衰病人。2、心肌细胞和心肌组织的结构改变 初期：线粒体数目增多、体积增大肌原纤维增多细胞核增大 中期：肌丝不成比例增加，
15、肌节节不规则规则 叠加、肌原纤维纤维 排列紊乱；细细胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原 纤纤维维排列，使心肌细细胞内肌丝丝滑行的阻力增大，细细胞的缩缩短速率减慢(-45%)晚期：肌原纤维减少；部分心肌细胞萎缩；细细胞内各种细细胞器的比例失衡；心肌细细胞之间发间发 生侧侧向移动动与错错位3、心室扩张机制： v 心肌细胞数减少；v 细胞骨架改变引起肌丝重排，心肌细胞体积不变而长度增大； v 室壁应力增大可使基质金属蛋白酶的表达和活性均增高，胶原降解增强，导致心肌细胞之间 发生侧向滑动与错位。 弊：前负荷增大功能性二尖瓣返流（二）能量代谢障碍 1、能量产生及贮存减少 （1）心肌细胞缺血冠脉血流储备减少心肌细胞肥大性生长 （2）心肌细胞能量产生障碍肌原纤维纤维 不成比例的增加使线粒体数目相对减少；线粒体利用氧的能力降低（3）心肌贮能减少心肌主要贮能形式：CP心衰时ATP、CP及肌酸含量均减少， CP/ATP降低 （4）收缩蛋白ATP酶活性降低与心肌调节蛋白改变有关。例如肌球蛋白轻链 -1及肌钙蛋白T
