第四章 酰化反应

《第四章 酰化反应》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第四章 酰化反应（103页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、下一页首页全国高职高专药品类专业卫生部“十一五”规 划教材 供化学制药技术专业用 药物合成技术 （配套光盘） 第四章 酰化反应 第一节 概述第二节 酰化反应在药物合成中 的应用阅读材料学习小结目标检测*学习目的 通过学习酰化反应的基本原理、反应类型及酰化试剂、反应条件及影响因素等知识，酰化反应在药物合成中的应用实例学习，初步达到综合运用所学理论知识选择优化的药物合成路线的能力，并能根据药物酰化反应的机制选择适当的酰化试剂及反应控制条件，具备分析和解决生产实际问题的能力。 Date知识要求知识要求1掌握常见酰化反应的类型和酰化试剂2掌握氧酰化和氮酰化反应3熟悉傅克反应4了解Hoesch反应和Vi

2、lsmeier反应 能力要求 1能熟练应用酰化反应理论解释常见酰化反应 的机制、反应条件的控制及副产物产生的原因。2学会实验室制备阿司匹林的方法Date下一页首页全国高职高专药品类专业卫生部“十一五”规 划教材 供化学制药技术专业用 药物合成技术 （配套光盘） 第四章 酰化反应 一、酰化反应的概 念 二、酰化反应的类 型 （一）氧酰化、氮酰 化和碳酰化 （二）直接酰化法和 间接酰化法 第一节 概 述 *一、酰化反应的概念 酰化反应（acylation reaction）是指有机化合物分子中与碳、氧、氮、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。 式中的RCOZ为酰化剂：Z代表X，OCOR，OH， OR

3、，NHR等。SH为被酰化物质： S= ， ，Ar等 Date二、酰化反应的类型 （一）根据接受酰基的原子不同酰化反应可分氧酰化氮酰化碳酰化 （二）根据酰基的引入方式不同，酰化反应可分为直接酰化法间接酰化法酰化反应中，氧、氮原子上引入酰基的反应 多数属于直接亲电酰化反应，而在碳原子上引入 酰基，有的为亲电酰化，有的属于亲核酰化 。Date直接酰化法 （1）直接亲电酰亲电酰 化 Date直接酰化法（2）直接亲核酰化Date直接酰化法（3）直接自由基酰化 Date间接酰化法（1）间接亲电酰化 Date间接酰化法（2）间接亲核酰化 Date下一页首页全国高职高专药品类专业卫生部“十一五”规 划教材 供

4、化学制药技术专业用 药物合成技术 （配套光盘） 第四章 酰化反应 第二节 酰化反应在药物合成中 的应用 一、氧原子上的酰化反应 二、氮原子的酰化 三、碳原子上的酰化*反应难易取决于醇的亲核能力及酰化试剂的活性。 一、氧原子上的酰化反应一般情况下：伯醇仲醇叔醇对于醇的酰化常用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、 酸酐、酰卤、酰胺、烯酮等. Date一、氧原子上的酰化反应 （一）反应机制 反应通式：反应机制：由于反应为可逆平衡反应，为促进反应完全，常采用增 大其中一种反应物（醇或酸）的配比，或除去其中一种生 成物（水或酯）Date一、氧原子上的酰化反应（二）影响因素1. 反应温度与催化剂 为了加快反应速度，缩

5、 短反应时间，多采用加热回流的方法以提高反应温 度，并常加入催化剂使反应尽快达到平衡。降血脂药物氯贝丁酯(安妥明，clofibrate,1)合成： Date一、氧原子上的酰化反应（二）影响因素2. 配料比与反应产物 改变反应平衡的方法有增大反 应物（酸或醇）的配比，或不断地将反应生成物从反应系统 中除去。加入脱水剂，如浓硫酸、无水氯化钙、无水硫酸铜等。共沸脱水法，如苯、甲苯、二甲苯等与水形成具有较低共沸点的二元或三元共沸混合物 Date一、氧原子上的酰化反应（二）影响因素3.反应物的结构 羧酸的结构对反应速度的 影响除了电子效应影响着羰基碳的亲电能力外，主 要是立体效应对反应速度起着主导作用。

6、立体位阻 越大，反应越困难。一般情况下伯醇易于反应，仲醇次之，叔醇则 由于立体位阻而使反应更加困难。 Date一、氧原子上的酰化反应（三）应用实例例1 盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride,)的合成 Date一、氧原子上的酰化反应（三）应用实例例2 雌激素雌二醇戊酸酯(Estradiol Valerate,)的合 成 Date一、氧原子上的酰化反应（三）应用实例例3 对氨基苯甲酸乙酯的合成 (局部麻醉药苯佐卡因原料）1.性状无色斜方形结晶；mP92；bP183184；1g本品 溶于250mL水，5mL乙醇，2mL氯仿。2.制法于反应瓶中加入无水乙醇80mL，在冷却下通入干

7、燥的 HCl气体至饱和（质量约增加20g），加入对氨基苯甲酸12g （约0.088mol），加热回流2h，蒸出大部分乙醇，倒入 300mL水中成透明溶液，慢慢加入碳酸钠溶液至石蕊变色， 析出固体。然后冷却、过滤、水洗、干燥，得对氨基苯甲酸 乙酯10g，收率69，mP91。Date（一）羧酸为酰化剂 1反应机制二、氮原子上的酰化反应 首先氨基氮原子的未共用电子对向羰基碳原子作亲核进攻，形成过渡状配位化合物，然后脱水形 成酰胺。故不适于热敏性酸或胺。 Date羧酸是一个弱酰化剂，对于弱碱性氨基化合物 若直接用羧酸酰化较为困难，反应中可加入缩合剂 以提高反应活性。活性磷酸酯类是近年发展较快的一类N-

8、酰化偶合剂，这些试剂在反应中可迅速转化成相应的酯类 活性中间体与胺反应生成酰胺。二、氮原子上的酰化反应Date此类试剂由于具有活化能力强，反应条件温和，光学活性化合物不发生消旋化等特点，广泛应用 于肽类或-内酰胺类化合物的合成中。如苯并三唑 基磷酸二乙酯（BDP） 二、氮原子上的酰化反应Date2影响因素（1）催化剂 为加快酰化反应的速度，有时需加入少量强酸 作为催化剂。 二、氮原子上的酰化反应Date（2）胺的结构 羧酸作为酰化剂一般用于碱性较强的胺类，氨基氮原子上的电子云密度愈大，空间位阻愈小，则 反应活性愈强。胺类化合物酰化反应的活性：伯胺 仲胺；脂肪胺芳香胺。在芳香族胺类化合物中 ，芳

9、环上有给电子基团时，反应活性增强；反之， 有吸电子基团时，则反应活性下降。 二、氮原子上的酰化反应Date（3）配料比与水二、氮原子上的酰化反应为加快反应到达平衡并向生成酰胺的方向移动，必须使反应物之一过量，通常是羧酸过量。 移去反应生成的水对酰化反应有利。一般在高温 下脱水，但对于热敏性酸或胺是不适用的。若在 反应物中加入甲苯或二甲苯进行共沸蒸馏，同样 能脱去水份；也可加入化学脱水剂以吸收反应生 成的水。 Date3应用实例例1 解热镇痛药对乙酰氨基酚(扑热息痛， Paracetamol 13)的合成 二、氮原子上的酰化反应（13）Date3应用实例例2 :抗结核药异烟肼(Isoniazid

10、 14)的合成。二、氮原子上的酰化反应Date（二）羧酸酯为酰化剂二、氮原子上的酰化反应1反应机制羧酸酯为酰化 剂的N-酰化反 应过程也可以 视为酯的氨解 反应 Date一般情况下，对羧酸酯而言，酰基上R空间位阻越大，则活性越小，酰化反应速率越慢，需要在较高温度或一 定压强下进行反应；反之，若R空间位阻越小，且具有吸电子作用（氯乙酸酯、腈乙酸酯、丙二酸二 乙酯、乙酰乙酸酯等），则活性高，酯结构中的离 去基团（ ）越稳定，活性越高，反应越易进行。对胺而言，空间位阻越小，碱性越强活性越高 ，反之越小。 二、氮原子上的酰化反应Date例如：磺胺甲噁唑中间体的合成，采用羧酸酯与活 性高的氨气，在较温和

11、的条件下反应 二、氮原子上的酰化反应羧酸二酯与二胺类化合物反应时，如果能 生成六员环的化合物，则反应更易进行，活性 更大。例如哌拉西林等青霉素类药物中间体乙 基-2，3-哌嗪二酮、催眠药苯巴比妥等药物的 合成。 Date例如：哌拉西林等青霉素类药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮 的合成。 二、氮原子上的酰化反应例如：催眠药苯巴比妥等药物的合成。 Date2催化剂的影响 在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性。常用的碱性催化剂有： 二、氮原子上的酰化反应一般来说，反应物的活性越大时，可选择较弱 的碱催化；反之，反应物的活性越小时，则选用较 强的碱催化。 Date二、氮原子上的酰化反应D

12、ate3活性酯及其应用 （1）芳环上具有强吸电子基的取代酚与羧酸形成的酚酯，如羧酸的对硝基苯酯、五氟酚酯等均为活 性酯常用于酰胺的制备。 二、氮原子上的酰化反应Date（2）羧酸与炔进行加成反应生成的烯醇酯，如羧酸异丙烯酯，可在室温下与伯胺和环状仲胺反应 生成酰胺。 二、氮原子上的酰化反应此类反应可被所催化,反应几乎可以在中性条 件下进行，其特点是反应条件温和,生成的烯醇酯 不用分离直接与胺反应生成酰胺，且对分子中的 羟基、硫醇及咪唑等不影响，在小分子肽类化合 物合成中，消旋化程度低，收率高。 Date（三）酸酐为酰化剂二、氮原子上的酰化反应1反应机制 酸酐是活性较强的酰化剂，可用于各种结构胺

13、 的酰化，其反应为不可逆反应R RR RR RR R(RCO)2OHNRCROCOORCOCOROHNHNRCONRCOOHDate2反应条件及酰化剂 最常用的酸酐是乙酐，由于其酰化活性较高， 通常在2090即可顺利反应。 二、氮原子上的酰化反应羧酸-磺酸混合酸酐：在一定条件下，使羧酸与磺酰氯 作用产生混合酸酐，此混合酸酐不经分离可直接与 胺反应制得酰胺。 羧酸-磷酸混合酸酐：羧酸与磷酸衍生物形成的混 合酸酐 Date（四）酰氯为酰化试剂 二、氮原子上的酰化反应1反应机理： 酰氯化学活性很强，很容易与胺反应生成酰胺2反应条件反应中有氯化氢生成，为了防止其与胺反应生 成铵盐，常加入碱性试剂以中和

14、生成的氯化氢。中和氯化氢的方法：使用过量的胺反应；加入吡啶、三乙胺、强碱性季铵类化合物等有机碱；加入氢氧化钠、碳酸钠乙酸钠等无机碱。Date3应用实例 二、氮原子上的酰化反应抗生素羧苄西林（15） （15）Date碳原子上的酰化反应指的是在芳烃、烯胺、活性亚甲基化合物等碳原子上引入羰基，从而得到醛 、酮类化合物的反应，且有机物的碳架发生了变化 的反应。 三、碳原子上的酰化反应反应机制上解释，芳烃的C-酰化属于亲电取 代反应，而烯胺、活性亚甲基化合物的C-酰化属 于亲核反应。 Date（一）芳烃的C-酰化三、碳原子上的酰化反应1Friedel-Crafts酰化反应在氯化铝或其他Lewis酸（或质

15、子酸）催化 下，酰化剂与芳烃发生芳环上的亲核取代，生 成芳酮的反应，称为Friedel-Crafts酰化反应（简 称F-C反应）常用的酰化试剂有酰卤、酸酐、羧酸酯、羧 酸等。酰卤的反应活性顺序为：酰碘酰溴酰氯酰 氟。 Date（2）主要影响因素 三、碳原子上的酰化反应酰化反应的催化剂为Lewis酸或质子酸，催化 能力Lewis酸大于质子酸。常用的Lewis酸催化剂为 ： 催化剂的影响 （1）反应机制：在Lewis酸催化剂存在下， 酸酐或酰卤与芳环发生F-C反应，生成芳香族羰基化合物。Date酰化剂结构的影响 三、碳原子上的酰化反应酰基的位为叔碳原子时，受的作用容易脱羧 形成叔碳原子，因此主要得到的是烃化物。 Date三、碳原子上的酰化反应当用、不饱和脂肪酰氯与芳烃反应时，需要严格控制反应条件，否则因分子中存在烯键，在 AlCl3的催化下可进一步发生分子内烃化反应而环合。 Date混合酸酐也可做为芳烃的C-酰化剂。如羧酸与磺酸的混合酸酐，特别是三氟甲磺酸的混合酸酐， 是一个很活泼的酰化试剂，它可以在没有催化剂存 在下很温和地进行酰化。 三、碳原子上的酰化反应Date被酰化物质结的影响 Friedel-Crafts酰化反应是亲电取代反应，遵循芳环亲电取代反应的规律 。 三 、碳原子上的酰化反应当芳环上含有给电子基时，反应容易进行， 当芳环上有吸电