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1、Yervoy ( 易普利姆玛 Ipilimumab) Ipilimumab 是一种 CTLA-4 （一种 T 细胞膜表面表达的抑制性受体）单克隆抗体。在正常情况下，T 细胞的激活依赖于第一信号（抗原-抗体复合物的形成）和第二信号（ B7 介导的活化信号）双活化。而CTLA-4与 B7结合将产生抑制性信号并抑制T 细胞活化。 Ipilimumab 可阻断 CTLA4与 B7 结合，从而去除免疫抑制效应，并调动特异性抗肿瘤免疫反应。1. 适应证和用途YERVOY 是一种人类的细胞毒性T淋巴细胞抗原 4(CTLA-4)- 阻断抗体适用于治疗不可切除的或转移黑色素瘤。2. 剂量和给药方法2.1 推荐给
2、药 。Ipilimumab 推荐剂量为 3 mg/kg ，在 90 min 内滴注完毕，每3 周 1 次，连续使用4 个周期。就职于美国Sloan-Kettering 癌症中心的黑色素瘤专家Jedd Wolchok 教授特别指出， 由于抗肿瘤免疫作用起效缓慢，可能在用药 12 周后才可观察到疗效，故准确甄别究竟是患者疾病真正进展还是药物反应延迟就显得尤为重要了。对于那些影像学检查显示进展但无明确症状的患者应持续随访，每 6 周复查评效。约10%20%的患者在治疗后的初次评效中表现为疾病进展，但在随访过程中显示出疗效，疗效出现的早晚与患者的生存期长短无相关关系，只要能观察到疗效，最终患者都可显著
3、获益。2.2 推荐剂量调整（1）对任何中度免疫介导不良反应或症状性内分泌病变不用YERVOY 的方案剂量。对完全或部分解决是不良反应(0 1 级) 患者，和每天正在接受低于7.5 mg泼尼松或等同物，恢复每3 周 YERVOY 剂量 3 mg/kg 直至给予所有四次计划剂量或从首次剂量16 周，看那个较早出现。（2）下列任何情况永远终止YERVOY：1）持续中度不良反应或不能减低皮质激素剂量至每天7.5 mg 泼尼松或等同物。2）对从首次剂量后16 周内不能完成完整治疗疗程。3）严重或危及生命不良反应，包括任何以下情况：A）结肠炎有腹痛，发热，肠梗阻，或腹膜征象；大便次数频(超过基线7次或更多
4、 )，大便失禁，需要静脉水化超过24 小时，胃肠道出血，和胃肠道穿孔。B）天冬氨酸转氨酶 (AST)或天冬氨酸转氨酶 (ALT) 正常上限 5 倍或总胆红素正常上限 3 倍C）史-约综合征，毒性表皮坏死，或皮疹合并全层厚皮肤溃疡，或坏死，大疱或出血表现。D ）严重运动和感觉神经病变，格林巴利综合征，或重症肌无力。E）严重免疫介导反应累及任何器官系统( 如，肾炎，肺炎，胰腺炎，非- 感染心肌炎 ) F）免疫介导眼病对局部免疫抑制治疗无反应。2.3 配制和给药（1）不要摇振产品。（2）非肠道产品在给药前肉眼观测有无颗粒物质和变色。如溶液云雾状，有明显变色， ( 溶液可能有浅黄色 ) ，或存在外来颗
5、粒物除半透明至白色无定形颗粒遗弃小瓶。2.4配制溶液（1）配制输注前允许小瓶放置在室温接近5 分钟。（2）抽吸所需体积的YERVOY 和转移至一个静脉输液袋内。（3）用 0.9%氯化钠注射液 , USP 或 5% 葡萄糖注射液， USP稀释制备稀释溶液最终浓度范围从1 mg/mL至 2 mg/mL。轻轻倒置混合稀释。（4）在冰箱贮存稀释溶液 (2C 至 8C，36F 至 46F)不超过 24 小时或在室温 (20C 至 25C，68F 至 77F).（5）遗弃部分使用YERVOY 小瓶或空小瓶。2.5给药指导（1）YERVOY 不要与其它药品混合，或与其它产品输注给药。（2）每次给药后用 0.
6、9%氯化钠注射液， USP或 0.5%葡萄糖注射液， USP冲洗静脉线。（3）历时 90 分钟经含无菌，无热源，低蛋白结合在线滤膜输注稀释的溶液。3 剂型和规格50 mg/10 mL (5 mg/mL). 200 mg/40 mL (5 mg/mL). 4 禁忌证无。5 警告和注意事项由于 T-细胞激活和增殖 YERVOY 可导致严重和致命性免疫介导不良反应。这些免疫介导反应可能累及任何器官系统；但是，最常见严重免疫介导不良反应是小肠结肠炎、肝炎、皮炎（包括毒性表皮坏死）、神经病变和内分泌病变。这些免疫介导反应大多数在治疗期间最初表现；但是，少数发生在终止YERVOY 后几周至几个月。对严重免
7、疫介导反应永远终止YERVOY 和开始全身高剂量皮质激素治疗。在基线时和每次给药前评估患者小肠结肠炎、皮炎、神经病变和内分泌病变体征和症状和评价临床化学包括肝功能检验和甲状腺功能试验。免疫介导不良反应：对严重反应永远终止。对中度免疫介导不良反应不给药直至返回基线， 改善至轻度严重性， 或完全解决， 和患者正在接受低于7.5 mg泼尼松 prednisone或等同物每天。对严重，持久，或复发性免疫介导反应给予全身高剂量皮质激素。（1）免疫介导肝炎：每次YERVOY 给药前评价肝功能检验。（2）免疫介导内分泌病变：每次给药前监查甲状腺功能试验和临床化学。每次随访时对内分泌病变体征和症状评价。需要时
8、开始激素替代治疗。5.1 免疫介导小肠结肠炎研究 1 中， YERVOY- 治疗患者中发生34 例(7%)严重，危及生命，或致命性 ( 超过基线 7 次或更多便腹泻，发热，肠梗阻，腹膜征象；35 级) 免疫介导小肠结肠炎；和在 YERVOY- 治疗患者中发生28 例(5%)小肠结肠炎中度 ( 腹泻超过基线达6 次，腹痛，粪中粘液和血；2 级)。跨越所有 YERVOY- 治疗患者 (n=511) ，5 例(1%)患者发生小肠穿孔， 4 例(0.8%) 患者因并发症死亡，和26 例(5%)患者因严重小肠结肠炎住院。有 35 级小肠结肠炎和有2 级小肠结肠炎患者发作中位时间分别为开始用YERVOY
9、后 7.4 周(范围 1.613.4) 和 6.3 周(范围 0.3 18.9) 。有35级小肠结肠炎患者 29例(85%)用高剂量 (40 mg泼尼松等同物每天 )皮质激素治疗， 用中位剂量 80 mg/day 的泼尼松或等同物； 治疗中位时间为 2.3周(范围直至 13.9 周)接着皮质激素逐渐撤药。 有中度小肠结肠炎28 患者中 46%没有用全身皮质激素， 29% 用每天 40 mg 泼尼松或等同物中位时间5.1 周，和25% 在皮质激素撤药前被高剂量皮质激素治疗中位时间10 天。对皮质激素反应不良的 62 例中度，严重，或危及生命免疫介导小肠结肠炎患者，其中5 例(8%)给予英夫利昔单
10、抗 Infliximab。有 35 级小肠结肠炎 34 例患者中 74% 经历完全解决， 3% 经历改善至 2 级严重程度，和 24% 没有改善。有 2 级小肠结肠炎 28 例患者中 79% 经历完全解决，11% 改善，和 11% 无改善。监查患者小肠结肠炎体征和症状( 例如腹泻，腹痛，粪中粘液和血，有或无发热)和肠穿孔 (例如腹膜征象和肠梗阻 )。有症状患者，除外感染病因而对持续或严重症状者考虑内窥镜评价。有严重小肠结肠炎患者永远终止YERVOY 和开始全身皮质激素剂量1 至 2 mg/kg/day 泼尼松或等同物。 在改善至 1 级或更轻时，开始逐渐撤小皮质激素和继续撤小至少经历一个月。在
11、临床试验中，在有些患者中迅速撤小皮质激素导致复发或症状恶化。对中度小肠结肠炎不用YERVOY 给药；给予抗 -腹泻治疗而且，如持续一周以上，开始全身皮质激素剂量0.5 mg/kg/day泼尼松或等同物。FDA建议：发生中度腹泻（ 46 次/ 日，伴黏液血便或腹痛）时须停药，待症状减轻或消失后再重新用药；若症状持续 1 周，则须给予全身激素治疗（泼尼松0.5 mg/(k g2d)或等剂量其他激素类药物） ，待症状好转后，将泼尼松逐渐减量至7.5 mg（或等剂量其他激素类药物），但可继续使用 ipilimumab ； 如 患 者 症 状反 复 ， 泼尼 松 用 量 无 法 减 至 7.5 mg ，
12、 则 须 永 远 停 用ipilimumab ；若发生重度或重度以上的腹泻（7次/ 日，伴肠穿孔、肠梗阻或发热） ，也须永久停用此药。5.2 免疫介导肝炎研究 1 中，YERVOY- 治疗患者中 8 例(2%)发生严重，危及生命，或致命性肝毒性(AST或 ALT升高大于正常上限 5 倍或总胆红素升高超过正常上限3 倍； 35级)，有致命性肝衰竭0.2%和 0.4% YERVOY- 治疗患者住院。另外13 例(2.5%) 患者经受中度肝毒性表现为肝功能试验异常(AST或 ALT升高超过 2.5 倍但不超过正常上限 5 倍或总胆红素升高大于1.5 倍但不超过正常上限3 倍；2 级) 。在所有患者基
13、础病理学未确定但有某些情况下包括免疫介导肝炎。有活检证明的肝炎患者数不足不能描述此事件的临床过程特征。每次 YERVOY 给药前监查肝功能检验 (肝转氨酶和胆红素水平 ) 和评估患者肝毒性体征和症状。在有肝毒性患者中除外感染或恶性病因并增加监测肝功能试验的频数直至解决。35 级肝毒性患者中永远终止YERVOY 和给予全身皮质激素剂量1 至 2 mg/kg/day 泼尼松或等同物。 当肝功能检验显示持续改善或返回至基线，开始皮质激素逐渐减小和继续减小历时1 个月。跨越对 YERVOY 临床发展计划，有持续严重肝炎不管高剂量皮质激素患者曾给予麦考酚酸酯mycophenolate 治疗。有2 级肝毒
14、性患者中不给YERVOY。 见剂量和给药方法 (2.2) 5.3 免疫介导皮炎研究 1 中，在 13 例(2.5%)YERVOY- 治疗患者中发生严重，危及生命，或致命性免疫介导皮炎( 如，史 - 约综合征，重症多形 性 红斑 Stevens-Johnson syndrome，毒性表皮坏死，或皮疹并发全层厚度皮肤溃疡，或坏死性，大疱，或出血性表现； 35 级) 。1 例(0.2%) 患者死于毒性表皮坏死的结果和另一例患者严重皮炎需要住院。有 63 例(12%)中度(2 级) 皮炎患者。中度，严重，或危及生命免疫介导皮炎发作中位时间为从开始YERVOY 至3.1 周和范围至 17.3 周。7 例
15、(54%)YERVOY- 治疗患者有严重皮炎接受高剂量皮质激素( 中位剂量60 mg泼尼松/day 或等同物 ) 共至 14.9 周接着皮质激素逐渐减小。这些7 例患者中6 例完全解决；至解决时间范围至15.6 周。63 例中度皮炎患者中 25 例(40%)用全身皮质激素治疗 ( 中位 60 mg/day泼尼松或等同物 )共中位 2.1 周，7 例(11%)只用局部皮质激素治疗，和31 例(49%)未接受全身或局部皮质激素。 41 例(70%)有中度皮炎患者报道完全解决， 7 例(11%)改善至请 (1 级)严重程度，和 12例(19%)报道无改善。监查患者皮炎体征和症状例如皮疹和瘙痒。除非已
16、确定另外病因，皮炎体征或症状应被考虑免疫介导。有史-约综合征，毒性表皮坏死，或合并全层厚皮肤溃疡皮疹，或坏死，大疱，或出血表现患者永远终止YERVOY。给予全身皮质激素剂量1 至 2 mg/kg/day泼尼松或等同物。当皮炎被控制，逐渐减小皮质激素应至少经历为期1 个月。有中度至严重体征和症状患者中不给YERVOY。见剂量和给药方法 (2.2) 对轻至中度皮炎，例如局部皮疹和瘙痒对症处理。如症状在1 周内无改善给予局部或全身皮质激素。5.4 免疫介导肾病研究 1 中，报道一例致命性格林巴利综合征Guillain-Barr syndrome 和一例严重 (3 级)周围运动神经病变。跨越 YERVOY 临床发展计划， 报道重症肌无力和另外格林巴利综合征病例。监查运动和感觉神经病变症状例如单侧或双侧软弱，感觉变化，或感觉异常。严重神经病变患者永远终止YERVOY( 干扰每天活动 )例如格林巴利样综合征。当对处理严重神经病变适当开始药物干预。考虑开始全身皮质激素剂量1 至 2 mg/kg/day
