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1、使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, igfs)从发现到现在已经有 40 多年了。其中的igf-?最早曾被称为硫化因子，后来又称之为生长介素。胰岛素样生长因子参与体内几乎每个器官的生长和功能。 一、igfs 基础生化和生理作用 胰岛素样生长因子家族有三种肽类激素(或生长因子)：胰岛素(ins)、igf-?、igf-?。人类 igf-?基因位于12 号染色体，igf-?基因位于 11 号染色体。人体内许多组织可以合成、分泌 igfs，但循环中的 igfs 则主要是由肝脏分泌的。igf-?是 70 个氨基酸的单链
2、多肽，分子量 7649，和胰岛素原有 50%的序列相同。但和胰岛素不同的是，它在循环中仍保留相应于胰岛素 c肽的那部分，并有一延长的羧基端。胰岛素的半衰期是几分钟，循环中的浓度在 pmol 水平；igf-?在循环中的浓度在 nmol 水平(人约为 25nmol/l)。igf-?和 igf-?有70%的序列相同，人血清中的浓度更高(约 100nmol/l)。血中 igfs 只有 1%左右是游离的，其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein, igfbp)结合，这种蛋白调节 igfs 作用的发挥。在人脑、血小板、子宫、胎儿
3、和牛奶中还存在一种短链 igf-?，它的 n 端较正常 igf-?少 3 个氨基酸，这样使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ igfbp 的结合力降低，其生物学活性比正常 igf-?要大。 igfs 通过 igf 受体起作用。igf 受体有 3 种：igf-?受体、igf-?受体和 igf/ins 杂合受体。igf-?受体基因位于 15 号染色体，结构和胰岛素受体的结构相似：是由 2 个 亚基(706 个氨基酸，相对分子质量约140000)和 2 个 亚基(626 个氨基酸，相对分子质量约 95000)通过二硫键连接而成的四亚基结构。 亚基位于细胞外，是配体结合部位，对 igf-?的
4、亲和力较高(kd 0.21.0nmol/l)，对 igf-?的亲和力要低 215 倍，对胰岛素的亲和力则要低 1001000 倍。 亚基包括两部分：跨膜部分和细胞内部分；细胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性，当受体和配体结合后，该部分结合并激活胰岛素受体底物-?(insulin receptor substrate-? irs-?)，irs-?再和细胞内其它传递信息的物质作用，从而产生生物学效应。igf-?受体(也是 6-磷酸甘露糖的受体)和 igf-?受体不同，它是单条肽链结构，且无内在的酪氨酸蛋白激酶活性。igf-?受体对igf-?的亲和力很高(kd 0.0170.7 nmol/l)，对 ig
5、f-?的亲和力要低 500 倍，几乎不结合胰岛素。它介导 igf-?的摄取和降解，至于是否具有信息传导作用，目前还不清楚。igf/ins 杂合受体，能和胰岛素及 igf-?结合，对使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ igf-?受体相似，对胰岛素的亲和力则要低 1550 倍，它在体内到底有何作用仍不清楚。两种 igfs 大多和 igf-?受体结合，在浓度较高时，胰岛素和 igfs 在各自受体间有交互作用。激活胰岛素受体和 igf-?受体在细胞内引起相似的初始反应。然而，胰岛素主要调节代谢而 igfs 主要调节生长和分化，这些激素在细胞内引起生物效应的最后通路仍不清楚。 本世纪 80
6、年代中期到 90 年代初，成功地克隆了igfbp1-6 并弄清了它们的氨基酸序列，它们有 35%的序列是相同的1 。最近又发现了至少四种igfbp(igfbp7-10)，它们和 igf 的亲和力较前几种 igfbp要低。igfbp 主要作用有：(1)调节 igfs 的作用；(2)在特定的细胞基质中储存 igfs；(3)不依赖 igf 而发挥作用1 。igfbp 主要在肝脏合成，只和 igfs 结合，而不和胰岛素结合。igfbp 中，igfbp-3 结合血清中75%80%的 igfs。 某些 igfbp 和胰岛素样生长因子的亲和力要比 igf受体更强，因而可阻止 igfs 的作用。磷酸化蛋白水解
7、酶能降低 igfbp 对 igfs 的亲和力，增加游离 igfs 浓度，这样 igfs 和 igf-?受体结合也随之增加，其生物学作用便也增加。 igfs 是胚胎发育中必须的。它在胚胎发育过程中使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ igf-?及其受体。它是着床 前的最重要的生长因子。生长激素或生长激素受体基因突变时，胚胎发育仅稍微迟缓，而 igf-?基因突变的小鼠胚胎发育严重滞后。1996 年，woods 等2报道了一例 igf-?基因缺失的纯合子男孩，胚胎发育严重滞后，出生体重1.4kg(比正常均值低 5.4s)，身长 37.8 cm(比正常均值低 3.9s)。出生后 igf-?对
8、调节生长有重要作用，而igf-?的生理作用还不清楚。 gh/igf-?轴正常时：生长激素通过肝脏生长激素受体促进肝脏 igf-?基因的表达从而促进 igf-?的合成和释放；igf-?反馈抑制垂体生长激素的释放。血清igf-?的浓度和血清生长激素水平在 24 小时内大致平行。肝脏如何调节 igf-?的合成仍不清楚。igf-?能促进细胞增殖、分化、成熟，并可抑制细胞凋亡；介导生长激素的大部分作用；促进生长和合成代谢；并且有降低血糖、调节免疫等作用。 器官、组织局部也可产生 igfs。它们通过自分泌、旁分泌的方式发挥作用。这种局部的 igfs 在肾脏、骨胳和神经等器官、系统有着重要作用。在肾脏，ig
9、f-?扩张微阻力血管、增加肾小球滤过率、增加肾小管钠、磷的吸收。动物试验发现：igf-?在慢性肾衰可延缓肾使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 。 局部 igfs 仅部分地受生长激素调节。骨中 igf-?的产生受 gh、甲状旁腺素(pth)和性激素调节。而在生殖系统，性激素是局部 igf-?生成的主要调节因子。 二、病理状态下 igf 系统的改变 1.igf-?：多种因素如年龄、性别、营养状态和生长激素的释放都影响血清 igf-?浓度。出生时，其浓度是低的，在儿童和青春期逐渐增长，20 岁以后开始下降。这些变化和 gh 的释放是平行的：gh 不足时，血清 igf-?浓度降低，而 gh
10、 分泌过多时，igf-?浓度增高。尽管肢端肥大症的临床特征和血清 igf-?浓度并非紧密相关，但测定血清 igf-?在诊断 gh 不足和肢端肥大症仍是有用的。 营养状态影响 igf-?浓度，它是循环和组织 igfs 系统的重要调节因子4 。空腹和营养不良时，尽管生长激素正常或升高，但血清 igf-?水平降低，肝脏、肠道等组织 igf-? mrna 及 igf-?水平降低。这是由 gh 抵抗、igf-?基因转录和翻译缺陷及 mrna 不稳定等引起的。进食和营养状态的改善能恢复 igf-?水平。营养状态影响生长激素和 igf-?的治疗作用。在其它状态，如严重创伤和败血症时，也有 gh 抵抗，此时血
11、清 igf-?浓度也降低。 使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 1 型、2 型糖尿病，gh/igf-?轴是异常的，gh增高、igf-?降低5 。在 1 型糖尿病，肝脏对 gh 抵抗，肝脏 igf-?产生减少；而同时 igfbp-?生成增多，igfbp-?能结合并抑制 igf-?发挥作用。这样 igf-?作用降低反馈性地引起了生长激素增高。gh 释放增多会通过拮抗外周组织胰岛素的作用而加重高血糖。同时igf-?作用降低也导致了幼年或青少年起病的 1 型糖尿病患者生长发育迟缓。在控制不佳的 2 型糖尿病，也同样存在 gh 的高释放，拮抗外周组织胰岛素的作用。在任何一种糖尿病，给予 ig
12、f-?都可以改善血糖控制，并通过降低血清 gh 来改善胰岛素抵抗。此外，在 2型糖尿病病人，igf-?能减少胰岛素的分泌，防止高胰岛素血症，从而提高胰岛素受体的表达。 igf-?是调节骨细胞功能和代谢的重要因子，如：它能减少骨胶原退化、增加骨质沉积，促进成骨细胞分化、成熟及补充6 。igf-?可能介导 pth 的作用。骨质疏松的病人，血清 igf-?水平降低，igf-?水平和骨密度相关6 。最近有研究发现 1 型糖尿病患者的骨质减少可能和 igfs 系统异常有关7 。 2.igf-?8：一些非胰岛细胞肿瘤分泌：“大 igf-?”，而引起低血糖。这些肿瘤分泌的是 igf-?前体，分子量较 igf
13、-?大。它抑制生长激素的释放；同时，受 gh 调使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ igfbp-3 和酸不稳定性蛋白亚单位(acid labile subunit, als)减少，igf-igfbp3-als 减少(这种复合体可阻止 igfs 穿过血管壁)；“大 igf-?”本身和 igfbp3、als形成复合体的能力较差。这些都使血中游离的“大 igf-?”浓度增高。另外，肿瘤还分泌 igfbp-2，它能携带“大 i gf-?”穿过血管壁，进入组织，产生低血糖。肿瘤切除或放疗减少 igf-?的过多分泌，能改善低血糖症。 三、igf-?的治疗应用 igf-?具有广泛的生物学效应，它
14、促进骨形成、蛋白合成、肌肉糖摄取、神经生存及髓鞘合成。在禁食时，它可逆转负氮平衡，阻止肌肉蛋白分解。因此igf-?被提出用于治疗 gh 不敏感综合症(laron 型株儒症)、糖尿病、胰岛素抵抗、骨质疏松、各种分解代谢状态、神经肌肉疾病、gh 抵抗。广泛的生理作用为igf-?作为多种疾病状态的治疗药物提供了基础，但这也在一定程度上促成了 igf-?副作用的发生。 1.gh 不敏感综合症：由 gh 受体异常引起的 gh不敏感综合症是引起身材矮小的一种少见原因。血清igf-?、igfbp-3 降低，gh 增高。因 gh 受体异常，它对外源性 gh 不敏感。用 igf-?治疗 gh 不敏感综合症的最初
15、研究是由 laron 等对有此综合症的 5 名儿童进行的9 。至今，已有较多以 igf-?有效治疗 gh 不敏感使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 某些患者在使用 gh 的过程中，可能发生 gh 抗体。这时用 igf-?治疗，身高增长速度增加，和 gh 不敏感综合症的治疗相似。另外，有研究表明，原发性身材矮小者，也存在 gh 受体及受体后异常，如果对此要进行治疗，用 igf-?治疗可能比用 gh 好10 。因为和 gh 相比，igf-?治疗不增加发生糖耐量异常或糖尿病的风险。 2.糖尿病和胰岛素抵抗：1 型糖尿病患者：gh 抵抗，igf-?降低，且常有一定的胰岛素抵抗。因此 igf-?被提出和胰岛素联合应用，以治疗控制较差的青少年1 型糖尿病。小剂量 igf-?皮下注射能减少胰岛素的日需要量和血糖的波动，降低血胰岛素、c 肽和 gh 水平11 。对 1
