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1、使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ abo 血型不合不影响异基因造血干 细胞移植的成功进行。许多研究表明，与 abo 相合的移植相比，两者在植活时间， gvhd 发生以及无病生存等方面差异不显著1 。尽管如此，在 abo 主要血型不合的 异基因造血干细胞移植中，红系造血延缓甚 至发生纯红细胞再生障碍(prca)时有发生。 本文就异基因造血干细胞移植后 prca 的特 点，发病机理和防治措施作一综述。 1 发病情况 纯红细胞再生障碍性贫血是指因红系祖 细胞受损衰竭而导致骨髓红系细胞显著减少， 且不累及粒细胞和血小板的一种贫血。移植 后 prca 绝大多数发生于 abo 血型主要不合
2、的骨髓移植(bmt)，文献仅 1 例见于 abo 相 合的 bmt2 。近年来异基因外周血干细胞 移植(allo-pbsct)后的 prca 也有报道，我院 12 例主要 abo 血型不合的 allo-pbsct 后发 生 prca 5 例。prca 患者移植后外周血网织 红细胞持续低下，血红蛋白进行性下降，骨 髓红系增生低下甚至缺如，而粒系和巨核系 基本正常。bmt 后 prca 的发生率较低，文使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 主要 abo 血型不合 bmt 后 prca 发生率为 20%30%36 。prca 病程长短不一， 许多可以自然缓解，持续 40605 d，平均 2
3、02 d。供受者 abo 主要不合与 prca 发生 密切相关，而且好发于 o 型受者，其中 ao 发生率最高，b/abo 相对较少。为 避免输注干细胞时的急性溶血反应，移植前 去除红细胞者容易发生 prca，而用血浆交 换降低凝集素滴度的移植则几乎不发生prca3 。 2 发病机制 2.1 凝集素介导机制 异基因造血干细胞移植后 prca 的发病 机制尚不明确，普遍的推测是凝集素介导的 免疫机制异常导致红细胞及其前体细胞的破 坏。 在 abo 主要不合的 bmt 受者体内存在 抗供者红细胞的凝集素，其滴度的高低对红 系生长的影响有许多研究。braine 等13指出，移植前凝集素滴度越高，发
4、生 prca 的机会越大，贫血持续时间越长。使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 较高，容易并发 prca。然而，大部分作者 却认为只要移植前高滴度在移植后迅速下降 就可避免 prca 的发生，而移植后滴度持续 增高的凝集素在 prca 发生过程中更为重要。 他们发现当移植后滴度持续较高时，红系造 血不出现，而当滴度降至一定水平，如116 或更低时，红系生长才开始恢复 3，5 。 移植后凝集素的持续存在，提示受者源 的免疫活性细胞持续存在并分泌凝集素。 sniecinski 等5通过 abo 抗原，同种异 型免疫球蛋白和性染色体检查，cokerill 等7检测 ph 染色体均证实 p
5、rca 发生时受 者源免疫细胞的存在。从 prca 演变来看， 有些病例在 gvhd 发生或供者淋巴细胞输注 (dli)后缓解7，8 ，说明消除受者淋巴细 胞有助于 prca 缓解，间接反映其致病作用。abo 抗原随红系细胞分化成熟而逐渐表 达。多能干细胞一般不表达 abo 抗原，之 后各阶段细胞抗原表达比例因检测方法不同使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 等 测得 a 抗原表达在 bfu-e 7%，cfu-e 38%；blackcock 的结果为 bfu-e 49.5%，cfu-e 83.5%。凝集素如何与 abo 抗原作用从而破坏红系前体细胞呢? blackcock 推测定向祖
6、细胞破坏可能是吞噬 细胞介导调理作用引起的。sahovic 等9从 prca 患者取移植后 125 d 的外周血 进行体外细胞培养，结果 bfu-e，cfu- e，cfu-gm 等生长良好，培养第 1 天加 10%20%患者血浆后各系生长不受影响， 而在第 7 天加入补体，结果 bfu-e 90%被抑 制。因此，他们认为 prca 是由补体介导的 红系前体细胞破坏而引起的。 2.2 环孢菌素 a(csa) sniecinski5的研究表明，比较两种 gvhd 预防方案，csa+pred 组比 mtx+pred 组 prca 发生率高，指出 csa 是 prca 发生的 危险因素之一。csa 可
7、能起一种免疫调节作 用，抑制供者 t 细胞而削弱清除受者源淋巴 细胞的效应，而且不影响致敏淋巴细胞再次 接触抗原后的增殖能力3，5 ，受者淋巴使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 但是，迄今 绝大多数使用 csa 的 bmt 或 pbsct 并未发 生 prca，因此 csa 的致病作用还有争议。 2.3 促红细胞生成素(epo) 尽管多数研究指出移植后出血 epo 水 平升高1012 ，但是 beguin 等13 发现 allo-bmt 后 epo 降低，认为 epo 分泌 不足导致红系恢复延迟甚至 prca。另外，paltiel11认为血清存在抗 epo 抗体，阻 断了 epo
8、对红系细胞的刺激作用。 2.4 病毒感染 受者在 bmt 后细胞免疫功能低下，容 易发生病毒感染，比如巨细胞病毒(cmv)， 微小病毒 b19 等。niitsu 等14报道 prca 患者 b19 抗体 igm 滴度突然升高，b19 dna 阳性，考虑 b19 感染选择性抑制红系祖细 胞而导致 prca。 2.5 自身免疫 如同移植后出现的自身免疫性甲状腺炎、 重症肌无力等疾病一样，roychowdhury2设想 prca 也可能是移 植后过继转移的自身免疫现象。 使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 治疗 异基因造血干细胞移植后 prca 尚无特 效治疗。由于随着受体内凝集素滴度的
9、逐渐 下降，多数可自然恢复。因此，一般认为除 了定期输注红细胞外，无需进一步治疗。鉴 于 csa 可能的致病作用，有的作者建议发生 prca 时暂停使用 csa3 。如果 prca 持续 时间长，过多的红细胞输注导致体内铁负荷 过量，应采取积极措施。 3.1 血浆置换 原理在于降低凝集素滴度有助 prca 缓 解。or r 等15报道 2 例持续 20 周的 prca，经血浆置换后抗体滴度降至 18 时， 红系恢复生长。benjamin 等1的 1 例 prca 患者抗 a 凝集素滴度高达 116 000，他们采用供者型血浆先后进行 18 次 血浆置换，prca 最终缓解。我们也以类似 方法成
10、功治疗了 2 例 allo-pbsct 后的 prca 患者。因此，血浆置换对凝集素水平持续不 降的病例是可行有效的。 3.2 epo heyll 等10应用 epo 4 000 iu/d 治使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ prca，约 3 周后网织红细胞开始上升， 红系造血恢复，呈一定的剂量效应关系。 santamaria 等16用 epo 治疗 prca 也取 得良好的效果。 3.3 免疫抑制剂 针对存在的免疫功能紊乱，免疫抑制剂 使用比较普遍，常见的有甲基强的松龙(mp)， 抗胸腺球蛋白(atg)、抗淋巴细胞球蛋白(alg)、 强的松(pred)、静脉免疫球蛋白(ivig
11、)等2 。3.4 联合治疗 上述方法单用的疗效并不肯定，有时往 往需要联合或序贯应用方能奏效。如 ohashi 等12先后用 ivig，pred,epo 治 疗均无效，最终以 mp 和 epo 联用后 prca 缓解。 3.5 供者淋巴细胞输注(dli) selleri8报道 1 例 prca，常规治疗 无效，骨髓造血低下，他们以 g-csf 动员供 者淋巴细胞进行 2 次 dli，使 prca 缓解。 4 预防 prca 多数发生在主要 abo 血型不合的使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 型受者，因此对这类高危病例，在移植前 采用血浆交换的方法降低受者体内的凝集素 滴度，或者同
12、时采用去除红细胞的方法，可 能有助于预防移植后 prca 的发生。 通过以上介绍我们了解到，虽然异基因 造血干细胞移植后 prca 发生率不高，诊断 不难，多数可以自然缓解，但某些顽固性的 病例还缺乏有效的治疗，因此有必要进一步 研究其发病机理，以便更好地指导临床防治。 参考文献： 1benjamin r j,connors jm,mcgurk s,et al.prolonged erythroid aplasia after major abo mismatched transplantation for chronic myelogenous leukemia.bio blood marr
13、ow transplant,1998,4:151 2roychowdbury d f,linker c a.pure red cell aplasia complicating an abo- compatible allogeneic bone marrow transplantation,treated successfully with antithymocyte globulin.bone marrow 使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 3gmur jp,burger j,schaffner a,et al.pure red cell aplasia of long du
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