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1、使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 内啡肽系统 体外循环 阿片以及合成的各种阿片类活性碱用于止痛 已有近千年的历史，至七十年代， 人们发现了广泛存在于神经组织中的阿片受 体，以及几种内源性的阿片样肽类，如 内啡肽、脑啡肽、强啡肽等。在体外循环心 脏手术中，内啡肽系统参予机体的神经 内分泌调节，影响机体的免疫功能、心血管 反应和呼吸功能等。内啡肽系统从七十年代开始，gilbert 等发现应激反应能 引起机体特殊部位分泌多种内源 性阿片肽，并与不同的受体结合。经过不断 努力，目前共发现了五种阿片受体，分 别是 受体、 受体、 受体、 受体和 受体，其中 受体又分为 1 和 2 受体 。
2、这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。 这些复杂的受体可以被不同的激动剂激 活，产生不同的生物效应。例如主要分布于 脑干的 受体被吗啡激活后，可产生镇 痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大脑皮 质的 受体只产生镇痛作用而不抑制呼 吸 1。与阿片受体发生特异性结合的内源性肽类物 质有内啡肽、脑啡肽和强啡肽，它 们广泛存在于脑、垂体、胎盘、胃肠道和血 浆中，表现出明显的阿片活性，并参予 与性格、情绪和行为有关的脑功能活动。内 啡肽有 、 四种类型。其中 内啡肽大量存在于垂体中。脑啡肽是内源 性阿片样物质中两种特殊的五
3、肽化合物 ：亮氨酸和甲硫氨酸脑啡肽，含有与吗啡相 似的活性基团。在离体突触阿片结合测 定中，脑啡肽、 内啡肽和 内啡肽具有同 吗啡一样的活性，而 内啡肽的活性则 510 倍于吗啡。内啡肽的镇痛作用只在大使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 给药是否有镇痛活性。内源性肽类物质、阿 片受体和内啡肽神经元共同组成了内啡 肽系统。八十年代，根据免疫学分析，人们搞清了三 个内源性肽类物质前体分子的 dna 序列 2，分别命名为脑啡肽原 、acth/内啡 肽原和强啡肽原。与典型的肽激素相 似，阿片类前体无生物活性，依靠酶分解转 化才能产生具有活性的分子。所有天然 内啡肽的始端都有四个相同的氨基酸
4、，即酪 -甘-甘-苯丙氨酸(tyr-gly-gly-phe)。 各种内啡肽性质的不同，反映出除这部分以 外其它结构的延伸。内啡肽系统与应激反应心脏手术是很强的应激反应过程 3，麻醉、 疼痛、体外循环非生理性灌注、 血流动力学的改变、低温、血液稀释、血液 与异物表面的接触、肝素化等一系列刺使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 激素的分泌增多，导致机体生理功能的 改变。如何调节应激反应的程度，是维持机 体内环境稳定的重要因素。hynyne 等 4 发现体外循环心脏手术中血浆 的 -内啡肽的水平增高；lacoume nta 等 5 同时测定了体外循环过程中的 -内 啡肽、促肾上腺皮质激素（
5、acth） 、 生长激素（gh） 、糖皮质激素、胰岛素等的 水平，指出应激反应时激素分泌的显著 变化。这些变化在麻醉诱导、切皮时以及体 外循环中达到高峰，术后可逐渐恢复。 guillemin 等 6 研究发现，手术引起应激反 应时，-内啡肽合成增多的同时伴有 acth 的分泌。-内啡肽和 acth 均来源于垂 体，受促肾上腺皮质激素释放因子（cr f）的调节，并受肾上腺的反馈控制。 crf、-内啡肽和 acth 均自律性地保持内稳 态的稳定和调控疼痛。bloom 的研究表明 6，脑啡肽在脑内的存在比内啡肽更为广 泛，它与 -内啡肽的浓度无相关关系。使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/
6、 可以用以血浆内啡肽水平来推断中 枢类阿片通路活性的大致情况。手术创伤后 临床上的疼痛程度可以用测定血浆内啡 肽判定。但由于许多内啡肽系统的动态成分 以及各部位的复杂排列，所以用简单的 方法难以进行解释。目前使用的 -内啡肽 的放射免疫分析法可以测定 -内啡肽的 免疫活性，但需要排除 -促脂素等的交叉 反应 5。应激反应中，内源性类阿片肽自身产生许多 生物效应，同时调节着许多激素的 反应。roger 等 6 认为 -内啡肽可以刺激 gh、催乳素、血管加压素（avp） 、胰高 血糖素和胰岛素的分泌，抑制生长抑素的分 泌。这些效应不是直接作用于垂体而产 生的，是通过影响下丘脑的传入神经而起作 用的
7、。外源性的阿片类物质可作用于阿片受体，通使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 物质的分泌。吗啡可以通过抑制内啡肽通路 来减弱手术引起的激素和自主神经反应 ，减弱伤害性刺激经传入通路抵达下丘脑， 并在应激状态下抑制垂体和肾上腺激素 的释放。例如应激反应使人体的血浆 gh 水 平增高，如果事先使用阿片制剂治疗则人 体的血浆 gh 就减少，从而降低了手术的应 激反应。内啡肽系统与免疫作用近年来应激激素以免疫系统作为标靶已逐步 引起重视 2。手术或创伤后，患 者常出现免疫功能的紊乱，这可能与内啡肽 有一定关系。shavit 等指出，白细胞代 谢产物能直接刺激垂体 acth 和 -内啡肽的 释
8、放，阿片制剂作用于中枢神经系统会 影响机体免疫功能，从而提出了免疫-阿片 类物质相互作用的理论。阿片制剂和类阿片物质可与单核细胞、粒细使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ acth 和类阿片物质已在淋巴细胞、浆细胞、 巨噬细胞和血小板中检出。白细胞干扰 素虽不能从类阿片物质前体因子中衍生，但 在结构上与其十分相似，并具有类阿片 肽或 acth 相似的生物效应。在离体试验中 阿片类药物会影响免疫功能的测定，而在体内试验 时，如果注用阿片制剂或其他拮抗 药也能改变免疫过程和结果。对异物抗原敏感的免疫系统能激发神经-内 分泌的一系列连锁反应。在这个过 程中阿片类物质也起着作用，甚至由此而造
9、 成感染性休克。目前临床已应用纳洛酮 治疗临床感染性休克，显示了一定的疗效。类阿片物质与心血管、呼吸反应阿片类药物对心血管的反应已有大量研究报 道 2，randich 等指出心血管功能使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 的。将类阿片肽注入脑内可导致长时间 的心动过缓，这可能与迷走神经受兴奋有关。 吗啡有抗室颤的作用，并同时出现迷 走神经作用，给予阿托品或迷走神经切断术 后这种保护作用就消失。芬太尼也有抗 室颤作用，特别是当应激反应激活交感神经 系统时，但这种作用也可被迷走神经的 切断术所解除。研究证实：休克时心血管功能障碍很可能是 由于 -内啡肽作用于中枢神经系 统的阿片受体所致。
10、在外周使用阿片受体拮 抗药如纳洛酮能增强心肌变力变时性能 ，特别是在由交感传出维持血压的情况下更 是如此。阿片类药物能抑制 p 物质、多 巴胺以及去甲肾上腺素的释放，反映了它对 中枢神经系统许多部位的作用。阿片类药物抑制呼吸，会延长手术后患者的 置管时间。硬膜外给阿片类药物后 ，可能发生迟发性呼吸抑制，这是阿片与延使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 心血管调节的其它整合部位也有关系。向脑 内注入类阿片肽，血压、心率和呼吸同 时发生改变。吗啡作为 激动药对呼吸的抑 制最明显，并与剂量成正比，潮气量下 降，大剂量时呼吸频率才受到影响，对 co2 的敏感性降低。阿片类药物还抑制缺氧 反应
11、，甚至到无反应的程度。内啡肽系统与心脏手术有关体外循环心脏手术中内啡肽系统的变化 目前正在进一步研究中。多数研究 表明体外循环中内啡肽处于一个高水平状态 7，与手术前后存在显著的差异。同 时伴有其它应激激素的分泌增多。由于体外 循环中多因素的影响，如血容量的变化 、血流动力学的改变、血液稀释减弱激素的 活性、乳酸堆积、输入库血等，造成各 激素分泌无相关性 5。单用阿片类药物或加 大剂量不可能完全抑制激素的分泌， 阿片制剂结合特异性的激素阻滞剂如生长抑使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 8。howie 等 9 给心脏手术的患者术前口服氯压定可以减 少术中阿片药物的用量，患者术后清醒 较早，但对体外循环中 -内啡肽的浓度无 影响。heydorn 等 10 指出应激导致的冠脉痉挛会 增加心肌的需氧量，是造成心肌缺
