《高血压与动脉粥样硬化_张运》由会员分享，可在线阅读，更多相关《高血压与动脉粥样硬化_张运（67页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、高血压与动脉粥样硬化山东大学齐鲁医院 教育部和卫生部心血管重构和功能研究实验室张 运心血管疾病：全球性流行病u进入本世纪以来，心血管疾病已成为我国的第一位杀手u2007年我国271.6万人死于心血管疾病，占疾病死亡总人数的34%，平均每11.6秒死亡1人，这一死亡速度是美国人的3倍（每34秒死亡1人），相当于每10天发生一次汶川大地震！u我国2002年卫生总费用为5684亿元，2007年上升到10966亿元，5年内翻了一番武阳丰等，中华流行病学杂志 2004年10月第25卷第10期北京石景山区1198名农村居民（43-73岁）：横断面调查和颈动脉超声理想血压 1期高血压2期高血压 3期高血压O
2、R值11.72.32.111.61.73.9不同血压类型人群检出斑块的危险性比较高血压压患者动动脉粥样样硬化发发生率更高Prevention and Control (2005) 1:315PBDAY研究 (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study) 全球15个国家的18个临床中心 1277名因外伤死亡的人群（年龄15-34岁）P70直径狭窄百分比（ % ）Data from 4 studies. Smith. Circulation. 1996;93:2205-2211.患者百分比 %急性心梗前的冠脉狭窄程度
3、 (n=195)Pathogenesis of ACSTCFAPlaque ruptureThin fibrous capPlaque erosionThin-Cap FibroAtheromaTCFAThin fibrous capFibroatheromaTCFADeterminants of Plaque RuptureuMorphology of TCFAuActive inflammationuHemodynamic triggers易损斑块动物模型的建立和发展 模型 1u90只雄性新西兰兔随机分为A组（球囊损伤腹主动脉内皮+ 1%CH饲料喂养）80只和 B组（1%CH喂养）10只u
4、球囊损伤腹主动脉内皮8周后，将A组分为p53（A1组）和LacZ（A2组）转染组各40只u在A1和A2组，经导管分别向腹主动脉斑块部位各注入10l Ad5-p53重组载体和10lAd5-LacZ载体u对A1、A2和B组给予蝰蛇毒和组胺进行药物触发Chen WQ, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 293:2836-2844基因转染部位斑块破裂率P0.01Chen WQ, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 293:2836-2844斑块破裂和血栓形成易损斑块动物模型的建立和发展模型
5、 2u40只新西兰兔随机分为A 组17只、B组16只和C组7只u球囊损伤主动脉后，给予 1% CH饲料喂养10周，后以正常饲料喂养6周u在血管内超声引导下，将 50l包含 p53 或 lac Z腺病毒悬浮液由腹主动脉外膜分别注入A和B组的最大斑块中u两周后，A、B两组应用蝰蛇毒和组胺进行药物触发Zhang L, et al. J Cell Mol Med, in press血管内超声引导的斑块内注射易损斑块动物模型的改进u斑块块内基因注射技术术u创伤较创伤较 小u转转染病毒剂剂量易于控制u转转染效率和靶向性提高u适于进进行药药物干预预的慢性动动物实验实验u有助于阐阐明p53基因致斑块块易损损的
6、机制基因转染部位斑块破裂的发生率P0.05Zhang L, et al. J Cell Mol Med, in press基因转染部位的斑块破裂易损斑块动物模型的建立和发展模型 3u56只新西兰兔高脂喂养1周后，球囊损伤腹主动脉。继续高脂喂养9周后，改普通饮食8周u应用血管内超声，选择3个厚度相似的斑块，第一个注入CH或RBC，第二个注入生理盐水，第三个作为空白对照u将兔子随机分为4个组，每组选一个斑块在IVUS引导下分别注入CH50L、CH100l、自体红细胞50L和自体红细胞100LLin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2007, 43:272-280斑块内
7、出血的造模过程Lin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2007, 43:272-280斑块破裂的发生率与空白斑块比较 * P0.05*Lin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2007, 43:272-280易损斑块动物模型的建立和发展模型 4u108只雄性Apo E小鼠，随机分为应激组、LPS组、应激/LPS组和对照组u所有小鼠给予高脂饮食和颈动脉套管u手术4周后，LPS组和应激/LPS组腹腔内注射LPS共8周（每周两次，每次 1 mg/kg）u手术8周后，应激和应激/LPS组给予足底电击和噪音刺激4周（每天1小时）Atheroscl
8、erosis, 2007, 197:67-71;Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2009Vulnerable Plaques in ApoE-/- MicePlaque Rupture in ApoE-/- Mice小鼠斑块自发性破裂的发生率*与对照组比较*P0.05Ni M, et al. Atherosclerosis, 2007, 197:67-71应邀为英国Heart 撰写综述易损斑块分子机制的研究ueNOS基因调控新机制的研究u发现eNOS基因的内含子4可编码27NT的miRNA，该miRNA 存在于内皮细胞的细胞核内，起到调控eNOS基因表达的作用
9、u证实27NT的miRNA是通过eNOS基因的pre-mRNA剪切而产生，并定位了相关的剪切位点u发现27NT的miRNA诱导eNOS基因甲基化，并通过调节eNOS基因启动子核小体的改变来调控eNOSPNAS,2005; J Biol Chem, 2008; Mol Biol Cell, 2008易损斑块分子机制的研究u发现人主动脉平滑肌细胞P4H(I)启动子的TNF-反应元件，证实NonO蛋白结合在此部位u应用特异性的SiRNA沉默NonO蛋白，TNF-介导的抑制P4H(1)的作用减弱了70%，这一作用可能通过ASK1-JNK通路所介导u在国际上首次揭示了炎症抑制细胞外基质合成的新的细胞信号
10、转导通路Zhang C, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007,27:1760-1767易损斑块分子机制的研究Zhang C, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007,27:1760-1767炎症抑制斑块胶原合成的分子机制ATVB“在本期的ATVB，张澄等人研究了TNF-对于P4H表达的抑 制作用，发现了一个JNK通路抑制细胞外基质合成的新机制。 通过抑制血管壁ASK1-JNK-NonO通路激活尤其是通过NonO 蛋白的抑制，有可能增加斑块的稳定性和减少致命性心血管事 件的发生率。这种方法是否可特异地
11、改善心血管患者的预后且 无不利的副作用，目前尚不明了，但张澄等人的研究提供了一 个值得尝试的新靶标” 血管重构分子机制的研究u血管正性重构是斑块破裂的危险因素，血管外膜成纤维细胞在血管重构中起核心作用u在国际上首次报道Smad, MAPK 和整联蛋白信号通路的交互作用是血管外膜成纤维细胞发挥生物活性的主要机制u转换生长因子TGF-1可增强血管外膜成纤维细胞的生物学功能，而特异性生长抑制同源基因（Gax）可通过抑制上述信号转到通路的交互作用而抑制血管外膜成纤维细胞的功能Liu P, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008,28(4):725-731不
12、同剪切力对MMP-9 mRNA表达的影响Sun HW, et al. BBRC, 2007, 353:152-158颈动脉斑块与缺血性脑卒中颈动脉斑块与缺血性脑卒中颈动脉斑块与缺血性脑卒中Ding SF, et al. Am J Med Sci. 2008,336(1):27-31“动脉粥样硬化斑块中的巨嗜细胞、T淋巴细胞、激活的内皮细胞和增生型平滑肌细胞可产生和分泌某些分子，可用于颈斑块不稳定和破裂的生物标记物，如 CRP、MMP、TIMP、sCD40L、ox-LDL、Lp-PLA2 、 sPLA2、 MPO、MCP-1等” 69，70基于颈动脉斑块形态的介入治疗推荐意见：1.在介入治疗之前
13、，所有患者均应进行颈动脉斑块形态学的评价B；2. 应采用可靠的影像学技术或生物标记物检出介入治疗前后具有栓塞危险的斑块C颈动脉斑块三维应变与脑卒中u易损斑块检测方法的研究l通过斑块三维超声影像学的研究，发现颈动脉斑块在心动周期中的体积压缩比可独立预测缺血性脑卒中，预测价值大于传统的临床危险因素和斑块影像学的其他指标l这一研究为研究颈动脉斑块的弹性力学和检出缺血性脑卒中高危患者提供了无创性的新方法 颈动脉斑块三维应变斑块三维显像斑块收缩和舒张期体积Zhang PF, et al. J Hypertens, 2009;27:348-356颈动脉斑块三维应变与脑卒中Zhang PF, et al.
14、J Hypertens, 2009;27:348-356 颈动脉斑块三维应变与脑卒中该研究打开了一个使我们不仅只观察动脉粥样硬化斑块大小和形态，而且可观察斑块力学的新窗口，这一令人感兴趣的新技术具有发展前途，值得深入研究 易损斑块数学模型的建立Su HJ, et al. Sci China Series G. 2004, 47(7):452-462 Su HJ, et al. Sci China Series G. 2008, 51(7):867-872基 本 方 程IVUS径向弹性图的研究斑块块肩部应变渐变应变渐变斑块块肩部应变剧变应变剧变动脉弹性图的研究判断纤维脂质斑块的特异性和敏感性与斑
15、块内巨噬细胞含量的相关性三维血管内超声弹性图技术的建立Plaque Rupture Predictors in Rabbits(Logistic Regression) Predictors OR PEI 7.056 0.003PA（mm2） 1.942 0.032hsCRP (ng/mL)1.025 0.006AIIc%（dB） 0.856 0.002Chen WQ, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 293:2836-2844Multivariate Logistic Regression Analysis Factors SE p
16、 OR 95%CI for ORIMT (mm) 0.017 0.007 0.01 1.017 1.004 1.030 Vmax (m/s) 0.005 0.002 0.008 1.005 1.001 1.009Plaque Rupture Predictors in MiceNi M, et al. Atherosclerosis, 2007, 197:67-71Predictors ORP 95%CI IMT (mm) 9.500 0.0291.25671.861 hs-CRP(mg/L)2.9160.0391.0578.045 RI0.0100.0120.0000.364 Plaque Rupture Predictors in Patients(Logistic Regression) Chen WQ, et a
