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1、EASL慢乙肝处理临床 实践指南解读(NUCs)慢性乙型肝炎流行特点慢性乙型肝炎是一种终身疾病是流行地区的主要健康问题需要做好长期治疗的打算治疗效果欠佳将影响患者的临床转归EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242; Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 .几个重要的数据 确诊慢乙肝后5年累计肝硬化发生率8-20%，其中20%将在5年内发展为失
2、代偿 代偿期肝硬化5年生存率为80-86% 失代偿期肝硬化5年生存率仅为14-35% 肝癌成为全球第5位恶性肿瘤，占所有癌症约5% 确诊HBV相关肝硬化后，每年肝癌发生率2-5% 每年因乙肝相关终末期肝病或肝癌死亡人数为100万 乙肝相关终末期肝病或肝癌者中5-10%需要肝移植EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242; Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48
3、:S2-S19 .证据分级（采用GRADE系统） 注 释符号 证据分级高质量证据进进一步的研究结结果几乎不影响目前的评评估A中等质量证据进进一步的研究结结果有可能改变变目前的评评估B低或非常低质量证据进进一步的研究结结果很有可能改变变目前的评评估产产 生。目前的任何评评估均有不确定性C建议分级强烈建议影响建议议强度的因素包括：证证据质质量、推定的 对对患者有意义义的转归转归 及治疗费疗费 用1较弱建议首选选方案及价值值有可变变性，或更加不确定、更加可 能给给出较较弱的建议议。该该建议议的不确定性更高、治疗疗 费费用更高或资资源消耗更多2慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世1992IFN 被批准 CHB
4、 治疗11998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-
5、2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.治疗目标（B1）通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、 终末期肝病、HCC及
6、死亡来改善生活质量和生存率为达到治疗目标 ，必须持续抑制HBV复制，以及伴随病毒抑制而获得的组织学改善由于感染肝细胞核中持续存在cccDNA，HBV感染难以完全清除治疗终点治疗的基本目标是尽可能降低病毒DNA水平（降至实时定量PCR检测限以下：10-15IU/ml），从而确保病毒复制最大限度被抑制，并达到生化学复常、组织学改善和防止并发症干扰素alpha和核苷类药物治疗后对病毒复制的抑制，可达到疾病缓解的目的(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42) 治疗终点理想终点：在HBeAg阳性或阴性患
7、者，持续HBsAg消失，和/或HBsAg血清转换 满意终点：HBeAg阳性患者，持久HBeAg血清转换 基本终点：HBeAg阳性未获得HBe血清转换者，或HBeAg阴性患者患者，HBV DNA持续检测不到(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42) 应答定义（NUCs）原发无应答：治疗3个月时，病毒DNA水平下降小于1logIU/ml 病毒学应答：治疗48周以内实时定量PCR法检测HBV DNA小于底限(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B;
8、J Hepatol 2009;50:227-42) 应答定义（NUCs）部分病毒学应答：病毒DNA水平下降大于1logIU/ml，但实时定量PCR仍可测“中效”、低基因屏障NUC（LVD、LdT），应在治疗后24周评估并做出治疗方案的更改“强效”、高基因屏障，或出现耐药较晚的NUC（ETV、ADV、TDF）应在治疗后48周做评估 病毒学突破：确证在治疗中病毒DNA含量比最低水平上升超过1logIU/mlHBV耐药：选择出了具有氨基酸替代的HBV耐药株，对使用中的NUCs敏感性下降(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2
9、009;50:227-42) 治疗适应证治疗“适应证”在HBeAg阳性和阴性患者相同 应基于以下三个标准综合考虑：HBV DNA水平2000IU/mL（10,000 cp/mL）和和/ /或或 血清ALT ULN肝组织活检（或非创伤性指标）显示中到重度坏死性炎症和/或纤维化（如 Metavir评分至少A2F2)治疗适应证 （几个特殊情况）免疫耐受期的HBeAg阳性患者绝大多数在30岁以下、ALT正常、HBV DNA高水平，且无可疑肝损害，以及无肝癌和肝硬化家族史无需肝活检，也无需立即开始治疗必须进行随访轻度慢性乙型肝炎患者 ALT 2 x ULN且 HBV DNA 2,000 IU/mL（HB
10、eAg阴性） HBV DNA 20,000 IU/mL（HBeAg阳性）HBeAgHBeAg阴性阴性个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、 肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、 治疗费用及患者的选择APASL Consensus Statement. Hepatol Int 2008; 2:263-283.治疗适应证 EASL指南一线治疗原则HBeAg阳性HBV DNA 2,000 IU/mL 和/或血清 ALT ULN +肝组织活检或有效的非创伤性指标HBeAgHBeAg阴性阴性应选择最强效且耐药性最理想的药物 给予一线单药治疗治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在
11、内EASL Clinical Practice Guidelines. J EASL Clinical Practice Guidelines. J HepatolHepatol 2009; 50:227-242. 2009; 50:227-242.治疗适应证 AASLD2009更新指南一线治疗原则（原文翻译） 由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用 推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗乙肝病毒药物 由于阿德福韦的作用比较弱，而且使用一年后耐药率逐年升高，推荐作为二线药物 初始联合治疗看起来效果不错，但是迄今研究未显示优于恩替卡韦和替诺福
12、韦单用AASLD Practice Guideline. AASLD Practice Guideline. HepatologyHepatology 2009,5(30):1-36 2009,5(30):1-36现有的口服抗病毒药物LVDETCLdTClevudineADVTDFETV环戊烷/烯Zeffix Summary of Product Characteristics（SPC）; Sebivo SPC; Baraclude SPC; Hepsera SPC; Viread SPC. L-核苷无环磷酸盐化合物目前治疗结果（1年）HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率上述临床试验采用不
13、同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待EASL Clinical Practice Guidelines. J EASL Clinical Practice Guidelines. J HepatolHepatol 2009; 50:227-242. 2009; 50:227-242.目前治疗结果（1年）HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待EASL Clinical Practice Guidelines. J EASL Clinical Practi
14、ce Guidelines. J HepatolHepatol 2009; 50:227-242. 2009; 50:227-242.目前治疗结果（1年）HBeAg阳性患者的HBe血清转换率上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待EASL Clinical Practice Guidelines. J EASL Clinical Practice Guidelines. J HepatolHepatol 2009; 50:227-242. 2009; 50:227-治疗策略药物选择恩替卡韦和替诺福韦：一线用药强效、高基因屏障、低耐药，需
15、长期治疗，如果存在明显有潜在高耐药因素，可以修改单药治疗方案 阿德福韦：不推荐？高耐药，价格比替诺福韦贵？与中国国情不符 替比夫定：强效，低耐药基因屏障，基线HBV DNA载量高者，以及治疗24周后HBV DNA仍可测者，易发生耐药 拉米夫定：低价，耐药发生率高 有限疗程（finite therapy） 长期治疗（long term therapy）选择依据有限期疗程的NUC治疗适用于治疗期间发生HBeAg血清转换的患者由于疗程取决于发生HBe血清转换的时间，因此治疗前无法确定疗程HBeAg阳性患者发生HBe血清转换多见于：-高ALT基线水平（ 3 x ULN）- HBV DNA 400IU/
16、mL则加用FTC治疗失败的处理 病毒学突破发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突变有关，关联因素有：- 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物- 基线病毒载量较高- HBV DNA下降较慢- 部分病毒学应答者 应通过HBV DNA监测，在临床耐药前发现突破 实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用治疗失败的处理 病毒学突破发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突变有关，关联因素有：- 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物- 基线病毒载量较高- HBV DNA下降较慢- 部分病毒学应答者 应通过HBV DNA监测，在临床耐药前发现突破 实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用常见变异的交叉耐药性(EASL (EASL CPGsCPGs: Management of chronic hepatitis B; J : Manageme
