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1、使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 发病机制 研究进展 动脉粥样硬化是由脂质、碳水化合物、血液 成分的灶状沉积 结缔组织和钙沉积所致的 伴有动脉中膜改变的联合病变 它是危害人 类健康最严重的心血管疾病。人们普遍认为 动脉粥样硬化是多因素多途径相互作用的结 果。近年来 对其发病机制的研究日益增多 并在许多方面取得重要进展 最重要的是发 现了以下几方面在动脉粥样硬化发病机制中 的作用。 浅谈 1 血管内皮功能障碍的作用 研究显示,动脉粥样硬化的各个阶段均伴有 血管内皮功能障碍,且许多冠状动脉事件的 发生与冠状动脉血管内皮功能障碍密切相关。 血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生的早 期事件
2、,致动脉粥样硬化危险因素均可导致 冠状动脉血管内皮功能障碍。研究证实,存 在危险因素者在形成可以检测到的动脉粥样 硬化之前就已存在冠状动脉血管内皮功能障 碍。另一方面,控制危险因素均能改善内皮 功能。血管内皮功能障碍可致血管收缩异常,张 力增加,血小板黏附、聚集、血栓形成及动使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 增殖,由此血 管内皮功能障碍对冠状动脉疾病的发生、发 展具有始动和促进作用。近年研究表明,血 管内皮细胞是人体最大的且功能异常活跃的 内分泌、旁分泌及自分泌代谢器官,可以产 生和分泌几十种生物活性物质,其血管紧张 素?(ang ?) 不但可导致高血压,亦参与动脉 粥样硬化和血
3、栓形成机制。此外,ang ?本身 亦通过各种不同机制导致血栓形成,如产生 氧化 2 低密度脂蛋白(ox2 低密度脂蛋白) , 使血管生成黏附因子、炎性蛋白。这些均可 促动脉粥样硬化形成,并可促进动脉粥样硬 化斑块破裂 1 。 2 细胞凋亡的作用 细胞凋亡在动脉壁硬化过程中起着很重要的 作用。凋亡的细胞常常是分布在细胞群中, 主要是由巨噬细胞和平滑肌细胞组成。一般 的动脉粥样硬化损伤,并非所有的标本都有 与之相应的细胞凋亡,但几乎所有引起狭窄 的粥样硬化均有细胞凋亡现象,这可能与内 膜增生有关。近期研究表明,在心血管细胞 凋亡中存在一种潜在的氧化机制。另外,心使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：h
4、ttp:/ 是由于氧化剂过氧化氢(h2o2 ) 的损害所致。 还有人对 l2 精氨酸/ 一氧化氮(no) 合成酶 进行了研究,认为足量 l2 精氨酸能够诱导内 膜损伤中的巨噬细胞凋亡,这是由于细胞的 no 新陈代谢的缘故,它是通过一种环磷酸鸟 苷(cgmp) 非依赖的通路来实现的,这为进一 步研究 no 合成酶通路治疗动脉粥样硬化提 供了理论依据 2 。 3 巨噬细胞集落刺激因子的作用 巨噬细胞集落刺激因子可促进单核细胞聚集 和泡沫细胞的形成 3 ,调节内膜平滑肌细胞 (smc) 的功能。动脉粥样硬化形成早期,大 量单核细胞聚集在血管内膜的病变倾向部位, 在血管内皮细胞、smc 和单核细胞(m
5、c) 产 生的巨噬细胞集落刺激因子和单核细胞壁的 内膜下间隙,巨噬细胞集落刺激因子与 mc 表面的巨噬细胞集落刺激因子受体结合,激 活 mc ,使表达增殖细胞核抗原( pc2na) 能 力增强 4 ,促进其增殖和向巨噬细胞分化。 巨噬细胞产生蛋白酶、脂酸、自由基、活性 氧和其他细胞毒素,介导炎性反应,同时将低使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 低密度脂蛋白) 并依赖其清道夫受体摄取大 量 ox2 低密度脂蛋白,形成动脉粥样硬化的 特征 2 泡沫细胞。mozes5 等证实,巨噬细 胞集落刺激因子可使单核巨噬细胞在血管壁 聚集并引起平滑肌细胞增殖迁移,促进动脉 粥样硬化发展。 4 护骨
6、素的作用 老年人骨质疏松常伴有动脉粥样硬化和血管 钙化。研究发现,动脉粥样硬化斑和钙化损 伤区含有)多种骨基质蛋白和成骨细胞标志 物(如?型抗原、骨 钙素、骨连接素、骨桥 蛋白、基质 2 羧基谷氨酸蛋白、骨形态蛋 白 2 和羟磷灰石等统称为护骨素) ,并认识 到血管壁的钙化与骨的矿化作用可能存在某 些内在联系 68 。护骨素(或称骨保护素) 缺乏时,则发生骨质疏松和血管壁钙化,并为 血管壁粥样硬化提供有利条件。 5 铁增加的作用 低密度脂蛋白和脂质氧化是导致脉管系统粥 样斑块形成的关键。氧化的低密度脂蛋白引 发巨噬细胞将脂质大量内吞,产生泡沫细胞,使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/
7、 9 。1981 年,有人提出“铁假说”机制,认为铁催 化低密度脂蛋白的氧化是斑块形成的主要原 因。组织学研究发现,在早期的动脉粥样硬 化病变时,大量铁沉积于泡沫细胞的溶酶体 处 10 。在人体动脉粥样硬化的主动脉标本 中发现,巨噬细胞和平滑肌细胞内外的铁沉 积均增加,同时铁的沉积部位与蜡样质(脂质 和蛋白复合物氧化的终产物) 一致,在病变 处还可见大量的铁蛋白。主动脉铁的沉积量 与动脉粥样硬化的严重程度呈正相关。动物 实验亦证明,高铁饮食可增加低密度脂蛋白 的脂质过氧化,而低铁饮食正相反。铁的鳌 合剂可保护组织的氧化损伤及动脉粥样硬化。6 胰岛素抵抗的作用 胰岛素抵抗不仅引起血流减少、外周血
8、管阻 力增加,也可引起血脂紊乱、高血压和动脉 粥样硬化,胰岛素抵抗与动脉粥样硬化有可 能是在多基因遗传基础上,在各种环境因素 的共同作用下逐渐形成的。胰岛素抵抗可引 起脂质代谢紊乱,尤其是小而密的颗粒低密使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 2c 增多、tg 上升和 hdl2c 下降, 胰岛素、血脂一起引起纤溶酶激活物抑制物 (pai)21 表达上升,血液呈高凝状态,胰岛素 抵抗还促进黏附分子的表达,促进动脉壁内 皮细胞粥样斑块的形成。胰岛素抵抗可能引 起原发性高血压,内皮细胞功能紊乱,胰岛素 抵抗伴肥胖者具有许多致动脉粥样硬化因子,胰 岛素抵抗也常伴有高尿酸血症,血尿酸升高 可增强
9、血小板的凝聚和黏附。在胰岛素抵抗 时,细胞因子、脂肪因子、生长因子和黏附 因子显著增加,同时血管内皮细胞不对称性 二甲基精氨酸(adma) 增高,adma 抑制 no 合成酶,no 生成减少,血管舒张功能减弱,内 皮细胞功能失调,说明胰岛素抵抗和动脉粥 样硬化有着同一分子机制和互为因果 11 。 7 肺炎衣原体感染的作用 肺炎衣原体侵入机体后主要是通过两种机制 参与动脉粥样硬化的: (1) 肺炎衣原体抗原, 如脂多糖、热休克蛋白 60 及富含半胱氨酸 的外膜蛋白(momp) 等诱导机体产生抗体, 并对动脉壁靶细胞进行免疫攻击,引起抗体 依赖性细胞毒。(2) 单核 2 巨噬细胞作为载使用前删除此
10、我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 脉壁,并在内皮细胞、血管平滑肌细胞及巨 噬细胞内慢性迁延感染,诱导细胞因子及黏 附分子表达,导致内皮细胞损伤、泡沫细胞 形成、血管平滑肌细胞增殖、迁延及基质胶 原成分改变。在整个人群中,肺炎衣原体感 染是极其普遍的,感染后动脉粥样硬化的发 生在一定程度上取决于个体遗传易感性,亦 决定于病原学因素、宿主特异性与非特异性 细胞及体液免疫活性;组织相容性复合体多 态性从基因储备上造就了对抗原入侵的反应 性和易感性的不同,研究表明,肺炎衣原体感 染后,动脉粥样硬化的发生与白细胞抗原多 态性密切相关,但其确切机制有待进一步探 讨 12 。 参 考 文 献 1 张均华
11、1 血管内皮功能障碍与冠状动脉 疾病 1 中华老年心脑血管病杂志,2002 ,4 (1) :3 2 towbin ja1the role of cytoskeletail proteins in cardiomy opthies1opinion cell biol ,1998 ,10 (1) :131 使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ qiao j h , tripathi j ,mishra nk et al1role of macrphage colonystimulating factor in herosclerosis : studies of osteopetroti
12、c etroticmice1am j pathol ,1997 ,150 :1687 4 wang j ,wang s ,lu y et al1gm2csf and m2csf expression is as2sociaeed with macrophage roliferation in progressing and regressingrabbit atherolmatous lesions1exp mol athol ,1994 ,61 :109 5 mozes g,mohacsi f , glovizki p et al1adenovirus2mediated genetransf
13、er of macrophage colony lating factor to the arterial wallin vivo1arteroscler thromb vasc biol ,1998 ,18 :1157 6 simonnet ws ,lacey dl ,dunstan cr et al1osteoprotegerin :a nov2el secreted protein involved in the regulation of bone density1 cell ,1997 ,89 :309 7 bucay n ,sarosi i ,dunstan cr et al1os
14、teoprotegerin2deficient micedevelop early onset osteoporosis and arterial calcification1genesdev ,1998 ,12 :12608 使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ h ,morony s , sarosi i et l1osteoprotegerin reverses osteo2porosis by inhibiting endosteal osteoclasts and prevents vascular cal2cification by blocking a process resembling osteclastogensis1j expmed ,2000 ,192 :463 9 hovoet p , collen d1oxidation of low density lipoproteins in thepathogenesis therosclerosis1atherosclerosis ,1998 ,137 ( suppl) :33 10 vlad m , caseanu e , uza g et al1concentration of copper , zinc ,chromium, iron a
