化学致癌作用及其评价

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1、8内容概述分类代谢靶子过程判别公共卫生学院卫生学教研室8内容概述分类代谢靶子过程判别概 述 Introduction8内容概述分类代谢靶子过程判别研 究 简 史 1713年 Ramazzini 修女乳腺癌-独身的生活方式1775年 Pott 烟囱工阴囊癌-烟囱作业接触(煤焦油、烟炱)1895年 Rehn 染料工人膀胱癌-接触芳香胺类化合物1918年 山极和市川 煤焦油抹兔耳-皮肤癌1934年 Kennawway 分离出焦油沥青中的苯并芘、二苯蒽 、 二甲基苯蒽-可以引起动物肿瘤1953年 Case 通过流调 联苯胺、乙萘胺、甲萘胺致人 类肿瘤8内容概述分类代谢靶子过程判别1、近代肿瘤发病率和死

2、亡率不断增高,发癌年龄年轻化;2、遗传因素和病毒因素虽与肿瘤有关,但非致肿瘤发病大量增加的主要原因 ;3、流病调查和动物实验发现环境污染物与肿瘤发病有关。为什么致癌问题引起人们的广泛关注?8内容概述分类代谢靶子过程判别据IACR的癌症发病资料,1990年全球每年新发癌症患者总数约为840万,其 中发达国家约占46%,发展中国家占54 。恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或 第二位原因,每年全世界约有700万人死 于癌症。我国恶性肿瘤(2000年)在各种 死因中排在第二位,城市已排在首位。 8内容概述分类代谢靶子过程判别8内容概述分类代谢靶子过程判别从21世纪70-90年代,肿瘤死亡率呈明显上 升趋

3、势,由83.6510万上升到108.2610万, 尤其是男性从96.31l0万上升到134.9110万 ,增长达38.60。WHO国际癌症登记协会Parkin 博士估计,全世界新发癌症患者中,仅中国就占 有15。肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳 动人口的首要死亡原因,在35-59岁年龄人口中 ,所有年龄组的第一位死因都是肿瘤,只有到了 60岁以后脑血管或心血管疾病才上升为第一位死 亡原因。8内容概述分类代谢靶子过程判别WHO:人类肿瘤的发生90%与环境因素有关,其中主要是化学因素。第一节 化学致癌物 Chap.1 Chemical carcinogens8内容概述分类代谢靶子过程判别化学致癌

4、物分类根据化学物质致癌作用强度分 根据化学致癌物质化学性质和作用机制分 按照不同化合物在致癌过程中所表现的作用分 按照致癌作用机制分8内容概述分类代谢靶子过程判别根据化学物质致癌作用强度分四类(IARC ):I 组:确证的人类致癌物(63种)II 组:动物致癌物III组:可疑致癌物IV 组:非致癌物8内容概述分类代谢靶子过程判别根据化学致癌物质化学性质和作用机制分:1、烷化剂类:直接:芥子气、甲醛、氯甲醚等间接:氯乙烯、苯、丁二烯等2、多环芳烃类:BP、3-MC、煤焦油、二苯蒽等3、芳香胺类:联苯胺、乙萘胺、硝基联苯等4、金属和类金属:砷、镍、铬、铍、镉、硒等5、霉菌和植物毒素类:AFB、微囊

5、藻毒素6、亚硝胺及亚硝酰胺类:7、石棉及SiO28、嗜好品:卷烟、烟草、槟榔、酒类9、药物:包括某些激素、己烯雌酚10、其他:某些植物成分,如蕨菜中的未详物质8内容概述分类代谢靶子过程判别按照不同化合物在致癌过程中所表现的作用来分:1、引发物或启动物(initiator):能启动 正常细胞转变为肿瘤细胞的化合物。2、促癌物(promotor):能导致启动细胞或 细胞群增殖的化学物。如巴豆油、佛波纯酯3、催展物(progressor):能引起启动细胞 或在促癌过程中的细胞转变为潜在演进细胞的化 合物。有些化学物只有单一作用,而有些则几种作 用兼而有之。如砷化合物。8内容概述分类代谢靶子过程判别按

6、照致癌作用机制来分1、遗传毒性致癌物: 以DNA为靶。直接致癌物、前致癌物、无机致癌物2、非遗传毒性致癌物:作用于DNA以外的大分子 如:纺锤丝系统、DNA甲基化酶。一些促癌剂、细胞毒物、激素、免疫抑制 剂、固态物、过氧化物酶体等8内容概述分类代谢靶子过程判别致癌物的代谢活化与灭活体内致癌物靶部位活性致癌物致癌性下降、 极性高的产物体外靶分子代谢灭活代 谢 灭 活代谢活化致癌有效剂量8内容概述分类代谢靶子过程判别B(a)P的代谢途径8内容概述分类代谢靶子过程判别化学致癌物的代谢特点:1、代谢以氧化过程为主,终致癌物有亲电子性;2、代谢活化可在多种组织、器官中进行,虽有器官特异性,但以肝脏为主;

7、3、在种属、品系、家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶的多态性有关。8内容概述分类代谢靶子过程判别化学致癌物作用的靶子诱导生成DNA加合物前癌基因(C-myc,N-myc,L-myc,C-raf,B raf 等)抑癌基因 ( P53 )作用于染色体纺锤丝系统作用于与DNA修复或基因表达调控有关的酶系统1、DNA靶子:2、非DNA靶子:8内容概述分类代谢靶子过程判别第二节 化学致癌过程 Chap.2 Chemical carcinogenesis8内容概述分类代谢靶子过程判别一、化学致癌作用是一个多因素、多基因参 与的多阶段过程1、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与2、细胞增殖(CP)与致癌

8、作用3、细胞程序性死亡与致癌过程4、DNA修复与致癌过程5、某些非遗传机制与致癌过程8内容概述分类代谢靶子过程判别1、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与 前癌基因(ras家族) 肿瘤抑制基因(Rb-1; p53) 与程序性死亡有关的基因(bcl-2; myc) 肿瘤易感基因(BRCA1;BRCA2)8内容概述分类代谢靶子过程判别2、不同器官来源、不同组织类型、临床阶 段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传 变化是不同的 K-ras突变-胰腺癌、结肠癌 50%食道癌和15%乳腺癌-HST1、INT2基因扩增 肝癌P53突变类型不同-AFB1高度污染区 K-ras活化-日本胆管癌常见,泰国不见8内容

9、概述分类代谢靶子过程判别3、多种环境致癌物、致癌因子或条件 可协同作用 环境中化学物质复杂多样 机体内外致癌因素同时作用 促癌剂普遍存在8内容概述分类代谢靶子过程判别 参与致癌物代谢的酶系的遗传多态性 多个因素的相互作用、相互制约4、个体的不同遗传背景对肿瘤的发生 发展有重要影响8内容概述分类代谢靶子过程判别致癌作用多阶段的模式图8内容概述分类代谢靶子过程判别“启动细胞(initiated cell)”:在化学致癌的启动阶段,致癌物直接作用于 正常靶细胞DNA的初级序列,引起 基因突变,使单个细胞或少量细胞发 生永久性的、不可逆性的遗传性改变 ,此种细胞称之为“启动细胞 ”8内容概述分类代谢靶

10、子过程判别CP在致癌过程的作用至少有四个方面 :1、减少DNA修复可利用的时间,增加启动 细胞出现机会;2、将修复的损伤通过CP扩展成不可修复 的突变;3、致癌过程所必需的不同水平,不同形 式的遗传机构损伤必须通过CP才能实现;4、启动细胞要克隆扩增必须通过CP。8内容概述分类代谢靶子过程判别细胞死亡方式有两种:1、细胞坏死(necrosis)2、程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)或细胞凋亡( apoptosis, APO)8内容概述分类代谢靶子过程判别凋亡基因1、死亡基因(自杀基因,suicidal gene) 增殖抑制基因:P53; RB; WT-1 凋

11、亡促进基因:Bax; ICE; C-rel2、抑制细胞凋亡的基因(apoptosis-suppressing gene) 增殖促进基因:c-myc; c-abl; ras; src 凋亡抑制基因:bcl-2; EIB; C-kit; Bel-x8内容概述分类代谢靶子过程判别遗传毒物终致突变物+DNA加合物 DNA损伤细胞死亡静止状态的细胞DNA复制损伤正在复制的DNA突 变加合物的 碱基错配复制后修复易错修复修复解 毒细胞 存活无错细胞 存活8内容概述分类代谢靶子过程判别免疫抑制剂石 棉激 素苯 巴 比 妥促 癌 剂直接刺激 细胞分裂改变或抑 制某些与 增殖和分 化有关的 基因和细 胞事件间接

12、刺激 细胞增殖细胞 恶变癌 变某些非遗传机制与致癌过程8内容概述分类代谢靶子过程判别第三节 化学毒物致癌性的判别Chap.3 Identification of chemical carcinogens8内容概述分类代谢靶子过程判别化学毒物致癌性的判别系统1、 短期试验2 、动物诱癌试验3、人类流行病学调查8内容概述分类代谢靶子过程判别IARC短期试验系统(1986 ) 第一类:DNA损伤试验,包括与DNA 共价结合、诱致DNA短裂或修复、诱导细菌的噬菌体等。第二类:基因突变试验,测量表型和/或遗传型的可遗传改变。第三类:染色体效应试验,包括检出染色体数目和结构改变、SCE、微核、和显性致死突

13、变。8内容概述分类代谢靶子过程判别(一)哺乳动物长期致癌试验物种选择:大鼠-肝癌、小鼠-肺肿瘤、仓鼠 /地鼠-膀胱癌动物数量:一般每组最少50只剂量设计:高、中、低(相当或低于人类实际可能接触的剂量)染毒时间:长期或终生。小鼠:1.5-2年;大鼠:2-2.5年8内容概述分类代谢靶子过程判别(二)哺乳动物短期致癌试验1、小鼠肺肿瘤诱发试验2、雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验3、大鼠肝转变灶试验4、小鼠皮肤肿瘤诱发试验8内容概述分类代谢靶子过程判别动物肿瘤 诱发试验描述性研究临床观察分析性流行病学 调 查 研 究可疑人类 致 癌 物人类致癌物人群肿瘤流行病学调查程序8内容概述分类代谢靶子过程判别人类致癌物的最终判定依据1、流行病学调查结果能够重复;2、有明确的剂量-反应关系;3、有动物致癌试验阳性结果支持。8内容概述分类代谢靶子过程判别肿瘤是可以预防的要降低肿瘤的发生率,首先必须识别、鉴定 化学致癌因素和有害的生活方式,阐明其作用 机理,然后采取措施加以防治。一、控制致癌物的接触 二、高危人群的检出与保护 三、化学预防 阻止接触,降低吸收量 阻止体内生成 致癌物细胞外灭活 阻断致癌物对靶分子的作用 调节基因表达与DNA的修复功能

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