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1、*二00三年十月国家药监局培训中心 客座专家中国医药集团公司惠利康高新技术有限公司 高级工程师 王颖 厂房设施、设备厂房设施、设备*1*厂房设施验证厂房设施验证厂房设施、设备 q概述q洁净厂房确认厂房选址及总平面布置洁净厂房与工艺平面布置洁净厂房的内装修空调净化对洁净厂房的要求GMP中与厂房设施有关的内容q空调净化系统的验证q水系统验证Date2*厂房设施验证厂房设施验证GMP简介GMP是英文GOOD MANUFACTURING PRACTICE的缩写 ，中文含义为“药品生产质量管理规范” 。它是药品生产和质量管理的基本准则 ，是制药企业必须遵循的管理制度。Date3*厂房设施验证厂房设施验证
2、GMP简介GMP包含的主要内容：硬件厂房设施设备（生产设备/检验设备）软件管理标准技术标准操作标准 记录Date4*厂房设施验证厂房设施验证GMP简介药品生产过程中非常常见的错误交叉污染、污染混淆人为差错Date5*厂房设施验证厂房设施验证GMPGMP简介简介交叉污染：是指通过人流、工器件传送、物料传 送、空气流动等途径，将不同品种药品的成分互 相干扰、污染。 污染：是因人、工器件、物料、空气等不恰当的 流向，使洁净级别低的区的污染物传入洁净级别 高的生产区造成污染。 混杂：是指因车间平面布局不当及管理不严，造 成不合格的原料、中间体及半成品误作合格品继 续加工、包装出厂，或生产中遗漏任何生产
3、程序 或控制步鄹。Date6*厂房设施验证厂房设施验证GMP简介GMP的实质通过必备的硬件保障以级严格执行规程，防止药品在生产全过程中出现药品交差污染/污染/混淆/人为差错Date7*厂房设施验证厂房设施验证GMP简介GMP的实质在药品生产过程中“严格执行GMP意味着不给任何偶然发生的事件以机会”。Date8*厂房设施验证厂房设施验证厂房与设施厂房与设施q概述GMP中关于厂房与设施的内容共有23条由SDA发布药品GMP认证检查评定标准 225条中关于厂房与设施的内容共有89条Date9*厂房设施验证厂房设施验证1.制造环境1.1 厂房1.1.1 药品生产企业必须 有整洁的生产环境；厂区的 地面
4、、路面及运输等不能对 药品生产造成污染；生产、 行政、生活和辅助区的总体 布局应合理，不得互相妨碍Date10*厂房设施验证厂房设施验证1.1.2 厂房应按生产工艺流 程及所要求的空气洁净等级 进行合理布局.同一厂房间 内及相邻之间的操作不得相 互妨碍.人流、物流应遵循洁净级别 由低向高的方向，不同的洁 净级别应有缓冲过渡Date11*厂房设施验证厂房设施验证1.厂区的围墙,围栏1.1 围墙,围栏要定期检查,维护2.厂区内各建筑物设捕鼠器2.1 厂区捕鼠器图2.2 定期检查结果报告(SMP 管理规程支持)3.主大门要安装毛刷防虫及灭虫灯3.1 毛刷要定期检查,更换3.2 厂区要有灭虫灯图3.3
5、 灭虫灯定期检查结果报告(SMP 管理规程支持)1.1.3 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的 设施Date12*厂房设施验证厂房设施验证1.1.4 在设计和建设厂房时，应 考虑便于清洁工作。洁净室的内 表面应平整、光滑、无裂缝、接 口严密、无颗粒物脱落，并能耐 受清洗和消毒，墙壁和地面的交 接处宜成弧型或采取其他措施， 以减少灰尘积聚和便于清洁。生产区域屋面、墙面、地面定期的维护保养Date13*厂房设施验证厂房设施验证1.1.5生产区和储存区应有与 生产规模相适应的面积和空间 用以安置设备、物料，便于生 产操作，存放物料、中间产品 、待验品和成品，应最大限度 地减少差错和交叉污染。Date1
6、4*厂房设施验证厂房设施验证1.1.6洁净区内的各种管道 、灯具、风口以及其他公用 设施，在设计和安装时应考 虑避免出现不易清洁的部位1. 管道减少弯曲2. 灯具采用嵌入式，上检 修3. 风口应平整,接口要密封Date15*厂房设施验证厂房设施验证1.1.7洁净区内应根据生产 的要求提供足够的照明。主要 工作室的照度宜为300勒克斯 ；对照度有特殊要求的生产部 门可设置局部照明。厂房应有 应急照明设施灯具定期检查、更换 应急灯具定期检查、更换规程 Date16*厂房设施验证厂房设施验证1.2 空调净化设施1.2.1 进入洁净区的空气 必须净化，并根据生产工艺 要求划分洁净度等级。洁净 区的微生
7、物和尘粒数应定期 监测，监测结果记录存档。Date17*厂房设施验证厂房设施验证空气洁净度级别表 尘粒最大允许数/立方米 微生物最大允许数- 洁净度级别 0.5um 5um 浮游菌/立方米 沉降菌/皿-100级 3,500 0 5 1-10,000级 350,000 2,000 1003-100,000级 3,500,000 20,000 500 10-300,000级 10,500,000 60,000 1,000 15Date18*厂房设施验证厂房设施验证1.2.2 洁净室(区)的窗房,天 棚及进入市内的通道、风 口、与墙壁或天棚的连接 部位均应密封。空气洁净 等级不同的相邻房间之间 的静
8、压差应大于 5帕，洁净 室（区）与室外的大气的 静压差应大于 10帕，并应 有指示压差的装置Date19*厂房设施验证厂房设施验证1.2.3 洁净室（区）的温 度和相对湿度应与药品生 产工艺要求相适应。无特 殊要求时，温度应控制在 1826 C ，相对湿度应 控制在4565%Date20*厂房设施验证厂房设施验证1.2.4 洁净室（区）安装的 水池、地漏不得对药品生产 产生污染1.2.5 不同洁净室（区）之 间的人员物料出入，应有防 止交叉污染的措施Date21*厂房设施验证厂房设施验证1.2.6生产青霉素类等高致敏性药 品必须使用独立的厂房与设施，分 装室应保持相对负压，排至室外的 废气应经
9、净化处理并符合要求，排 风口应远离其它空气净化系统的进 风口；生产b-内酰胺结构类药品必 须使用专用设备和独立的空气净化 系统，并与其它药品生产区域严格 分开。Date22*二、厂房与设施(0801-2901)1102洁净室（区）的墙壁与地面的 交界处是否成弧形或采取其它措施 。规范第11条原文是：墙壁 与地面的交界处宜成弧形或采取其 它措施，以减少灰尘积聚和便于清 洁。对于未成弧形的，应注意检查 其其它措施的实施情况。措施有效 ，并切实得到执行，不应判为缺陷 。*23*1102 减少灰尘积聚和便于清洁是为什么 规定墙壁与地面的交界处宜成弧形 的目的。企业在进行GMP改造时， 切莫不顾目的，为
10、了弧形而弧形， 有些企业改造后的弧形反而增加了 两条缝隙，成为藏污纳垢的场所。*24*1205储存区物料、中间产品、待验品的存 放是否有能够防止差错和交叉污染的措施 。 1、在药品GMP检查中对于成品的存放 同样适用于本条款。如发现成品的存放 存在产生差错的可能，可用本条判罚。 因为规范第12条原文内容：“存放物 料、中间产品、待验品和成品，应最大 限度地减少差错和交叉污染。” 2、特别是洁净区内的原辅料暂存间及中 间站防止物料差错的管理尤为重要。本 区域应按库区管理，严格领发料制度， 切实做到账卡物相符。特殊药品进入生 产区后仍应专门控制。*25*1501 进入洁净室（区）的空气是否按规 定
11、净化。规范附录明确的四个洁净度级别 100级；1万级；10万级；30万级。 规范明确规定了药品生产中主要工序的 净化级别，企业必须遵守。企业应在厂 房竣工后取得省级药检部门的净化检测 报告。*26*需要注意的净化级别1、深部组织创伤外用药品及粘膜用药 （含滴眼剂）的暴露工序：附录3（非 无菌药品）明确规定其净化级别为10万 级。 2、表皮外用药品暴露工序：附录3（非 无菌药品）明确规定其净化级别为30万 级。创可贴等不属于深部组织创伤外用 药品，按表皮外用药的净化级别进行控 制是妥当的。*27*原料药净化级别的问题原料药分为无菌原料药和非无菌原料 药 无菌原料药指国标规定有无菌检测项 目的（用
12、于粉针剂）。万级精制、百 级分装（含内包材的暴露工序） 非无菌原料药的精制、分装在30万级 。注意：小容量注射剂原料的取样 、称量都是在10万级进行。*28*1502 洁净室（区）的空气是否按规定监测， 空气 监测结果是否记录存档。 1504 空气净化系统是否按规定清洁、维修、 保养并作记录。监测的主要内容包括风量、风速、换气 次数、压差、温湿度、尘埃粒子、浮游 菌和沉降菌。 检查时需查规定 和记录。必要时可查 原始数据和依据。*29*1604 用于直接入药的净药材和干膏的配 料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗是否能 密闭，有良好的通风、除尘设施。按洁净区管理，人流、物流分开， 排风要有防尘设施。
13、容器具的清洗 、存放应按洁净区管理。 这条款包括中药提取的收膏工序。 直接入药的药粉灭菌后的出口应在 洁净区内。*30*1903 洁净室(区)与非洁净室(区)之间是否 设置缓冲设施,洁净室(区)人流、物流走向 是否合理。对于物料由洁净区到非洁净 区，如果为自动传输设备，可以 不设缓冲设施(30万级和10万级) ，但须采取有效措施保护洁净区 。*31*2001生产青霉素类等高致敏性药品是否使 用独立的厂房与设施1、“独立的厂房”是指独立的用于 生产的房屋，其实质就是独立的 建筑物。 2、口服青霉素类同样适用本条 款。*32*厂房设施验证厂房设施验证*2002、*2102、*2101头孢 类、性激
14、素类避孕药、激素 类、抗肿瘤素类化学药品的 生产条件的问题 1、头孢类、性激素类避孕药强调 的是生产区域和空调的严格分开。2、激素类、抗肿瘤类药品强调是 有有效的防护措施和防止交差污染 的必要验证。Date33*关于相对负压检查条款*2001、*2204、*2205、 *2218、2401条均规定有相对负压 的控制，这对于防止污染和保护 环境都是必要的。必须得到有效 的相对负压控制。前四条都是带 星的，做不到相对负压，应整改 。 *34*关于压差正压差是抵挡外来污染的重要 参数，相对负压差是防止污染外 溢的重要参数。无论是正压还是相对负压， 都必须得到有效的控制。洁净室 的压差不符合要求，可能隐含更 深问题。洁净区的压差不是越大越好 。*35*2401非无菌药品产尘大的洁净室（区）经 捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净 化系统是否利用回风产尘量大的操作室 是否保持相对负压。 主要检查： 1、是否有捕尘设施，直排不等于捕尘 。前者是为防止对洁净区及操作人员的 污染。后者是为防止对空气净化系统的 污染。 2、是否直排，直排是否有防止空气倒 灌的设施。 3、是否保持相对负压。（应有压差指 示装置）*36*2002 生产-内酰胺结构类药品与其它类 药品生产区域是否严格分开，使用专用设 备和独立的空气净化系统。“严格分开”是指有效隔断 的独立的生产区域。人、物 流应严格分
