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1、曲妥珠单抗辅助治疗研究汇总仅供医学、药学专业人士参考 2016, 02Herceptin-ACE-2014,02声 明l 本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为：nHER2 过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。n乳腺癌辅助治疗：单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。目录l曲妥珠单抗一年辅助治疗研究曲妥珠单抗+标准化
2、疗 (HERA)AC-T vs AC-TH vs TCH (BCIRG 006)AC-T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCTG N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)l曲妥珠单抗长短疗程研究FinHerPHARE研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA)l曲妥珠单抗辅助治疗化疗方案优化BETHAPT 密集剂量AC-THl曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题延迟治疗HER-2阳性小肿瘤HER-2阳性小叶癌（ILC）Lapatnib Approved Preoperative trials ofDual Blockade HER2+ 乳腺癌: 主要研究进展 1998
3、Trastuzumab Approved 2002 First Preoperative Trials Reported Paving The Way For Use in Early Stage Disease 2005 2005 Three Large Adjuvant Trials Reported 2007 2008 2010 Initial Trials of TDM1, Pertuzumab, Neratnib Pertuzumab Approved 2012 2013 T-DM1 Approved 曲妥珠单抗一年辅助治疗研究HERA: 研究设计Gianni L, et al. 2
4、011; Smith I, et al. 2007; Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005HER2阳性 侵袭性 EBC (N=5102)*随机分组*分层因素: 淋巴结状态, 辅助CT 方案, 激素受体状态和内分泌治疗, 年龄, 区域观察 (n=1698)1年的曲妥珠单抗 8 mg/kg6 mg/kg 每3周用法(n=1703)2年的曲妥珠单抗 8 mg/kg6 mg/kg 每3周用法 (n=1701)手术 + (新)辅助 CTRT交叉(n=885)127 vs 220 P50% 长期维持且TCH组功能恢复好59626365660604858 2412646160时间（
5、月）LVEF 点 (%)ACT (n=1014)ACTH (n=1042)TCH (n=1030)36BCIRG 006: 小结1年曲妥珠单抗治疗提供显著的临床获益，且该获益5年随访后依然保持显著的DFS和OS获益长期随访后依然保持 曲妥珠单抗和多西他赛同时使用有效且耐受好 无论联合蒽环或非蒽环化疗，曲妥珠单抗治疗持续获益 两种联合耐受性好非蒽环为基础化疗不良事件 (包括心血管事件) 发生率更低曲妥珠单抗 可以联合含蒽环或非蒽环 (TCH) 治疗, 提供了灵活的选择Slamon D, et al. 2011NCCTG N9831: 研究设计Romond EH, et al. 2005HER2阳
6、性 EBCN=2614随机分组AC (q3w x 4)AC (q3w x 4)AC (q3w x 4)紫杉醇 (qw x 12)紫杉醇 (qw x 12)曲妥珠单抗 (qw x 52)紫杉醇 (qw x 12) + 曲妥珠单抗 (qw x 52)NCCTG N9831 用于比较联合或序贯曲妥珠单抗和紫杉醇的方案A组B组C组注: 序贯组(B) 从和NSABP B-31的联合分析中排除n=819n=981n=814AC = 多柔比星/环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4; 紫杉醇 80 mg/m2/wk 12) 曲妥珠单抗 4 mg/kg 首剂，然后 2 mg/kg qw 52NSABP
7、 B-31: 研究设计Romond EH, et al. 2005HER2阳性 EBCN=2043随机分组AC (q3w x 4)AC (q3w x 4)紫杉醇 (q3w x 4 or qw x 12)紫杉醇 (q3w x 4 或 qw x 12) + 曲妥珠单抗 (qw x 52)组 1组 2n=1024n=1019AC = 多柔比星/环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4 紫杉醇 175 mg/m2 q3w 4 or 80 mg/m2 qw 12 曲妥珠单抗 4 mg/kg 首剂，然后 2 mg/kg qw 52= AC (多柔比星/环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4)
8、= T(紫杉醇 80 mg/m2/wk 12)= T(紫杉醇 175 mg/m2 q3w 4 or 80 mg/m2 qw 12)= H (曲妥珠单抗 4 mg/kg 首剂，然后 2 mg/kg qw 52)联合分析: 研究设计Perez EA, et al. 2011对照 组 (n=2017): ACTNCCTG N9831 A组(n=971)NSABP B-31 1组(n=1046)曲妥珠单抗 组 (n=2028): ACTHNCCTG N9831 C组(n=973)NSABP B-31 2组(n=1055)T HACTT HACTACAC同时使用曲妥珠单抗和紫杉醇联合分析: 4年随访后D
9、FS随访 (年)存活且无疾病(%)3957021132188149589113001952No. at risk1756 16524年时分层 HR = 0.52 (95% CI: 0.450.60); P60(1128) 淋巴结状态 阴性(1842) 1-3个阳性(1008) 3个阳性(497) 肿瘤大小(cm) 0-2(1771) 2-5(1294) 5(242)激素受体 阴性(1412) 阳性(1968) 化疗 序贯(1428) 同期联合(1952)6个月更优12个月更优012HR (95% CI)1.78（0.704.53） 1.32（0.951.84） 1.38（0.952.01） 1
10、.08（0.751.54）1.31（0.931.84） 1.27（0.901.78） 1.22（0.851.75）1.00（0.711.42） 1.46（1.091.95） 1.23（0.752.00）1.32（1.011.74） 1.23（0.921.65）1.39（1.051.85） 1.17（0.891.54）亚组HR (95% CI)ER and Chemotherapy modalities1.57 (1.08 2.28)1.25 (0.81 1.91)1.10 (0.73 1.65)1.23 (0.83 1.82)1.28 (1.05 1.56)ER Sequential (676
11、)ER + Sequential (850)ER Concomitant (786)ER + Concomitant (1118)All patients (3380) 01.152 Favors 6 monthsFavors 12 months亚组森林图l 由于风险比95%CI的下界与预先设定的1.15的非劣效界值相交 叉，故无法证明6个月的曲妥珠单抗疗程相对于12个月疗程的 非劣效性。l 亚组分析显示ER-的序贯治疗亚组影响最终的研究结果l PHARE 更长期的随访结果 P=0.6333)。远 处再发时间（TTDR）结果也类似。观察组曲妥珠单抗曲妥珠单抗1 年2 年N=1744 N=168
12、2N=1673 1种的3/4级不良事件8.2%16.3%20.4%致死性不良事件0.4%1.1%1.2%主要心脏事件10.1% 0.8%1.0%次要心脏事件20.9%4.1%7.2%不良反应事件 （安全性分析人群）1 NYHA级或级，经心脏专科医生确诊, 以及左室射血分数较基线下降 10% 1mm,5mm,10mm,20mm,50mmT4 肿瘤侵犯胸壁或/和皮肤l N 0：N0 无区域淋巴结转移l M 0：无远处转移小肿瘤1. European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis,
13、4th edition. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities 2006. 2. J Clin Oncol 2009; 27: 57005706. 3. Ann Oncol 2004; 15: 16331639.在所有检测到的肿瘤中至少20%为T1ab1 HER2+ 肿瘤占到T1abN0 乳腺癌中的10%16%2,3小肿瘤在乳腺癌中比例？其中HER2阳性比例？曲妥珠单抗用于HER2阳性小肿瘤 NCCN指南推荐NCCN guidelines for breast cancer 2013 v
14、3T1a,b, 可考虑使用曲妥珠单抗，需平衡获益/风险也有部分专家认为HER2阳性肿瘤不 论大小均应适用曲妥珠单抗曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题 HER-2阳性小叶癌（ILC）的治疗HERA：HER2+小叶癌的曲妥珠单抗治疗HERA：HER2+小叶癌vs导管癌患者基线特征小叶癌（n=187）导管癌（n=3213）基线特征人数百分比人数百分比中位年龄4949绝经状态绝经前2513.3746614.50绝经后8545.45143144.54不确定7741.18131440.90失访020.06淋巴结状态任何的淋巴结状态179.0935911.17阴性5127.27102331.941-3个淋巴结阳
15、性5227.8193929.23=4个淋巴结阳性6735.8389127.73失访010.03肿瘤大小2 cm10556169552.75失访63.21762.37HERA：HER2+小叶癌vs导管癌患者基线特征小叶癌（n=187）导管癌（n=3213）基线特征人数百分比人数百分比中位年龄4949激素受体状态阳性12064.17160549.95阴性6735.83160850.05病理分级 未评价158.021143.55163.21662.0528143.32105232.7438545.45196361.10失访0180.56辅助化疗 2 cm13572.19217667.72失访4624.6084726.36ER/PR/HER2状态中心评估小叶癌 导管癌 人数百分比人数百分比中心评估的ER状态1602835181715.249625.9*Allred score for both ER and PgR: 0 or 2, negative; 3-5, poor; 6-8, rich.ILC与ICD的无病生存期（DFS）0.511.5小叶癌导管癌0.63 (0.34, 1.15)0.77 (0.67, 0.89)0.76 (0.66, 0.87)风险比 (95% CI)事件数18vs25354vs433369vs45
