流感疫苗与格林-巴利综合症

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1、流感疫苗接种与格林-巴利 综合症(GBS)李书华 湖北省疾控中心免疫预防部 2009年10月31*1内 容n历史上发生的事件n国产甲型H1N1流感疫苗临床实验效果与反应n甲型H1N1流感裂解疫苗说明书主要内容n疫苗安全性监测的必要性n接种流感疫苗可能出现的不良反应与个案病例n全国AFP监测15岁以下儿童GBS报告发病率n格林-巴利综合症（GBS）简介Date2历史上发生的事件 n1976年1月，在美国新泽西州狄克斯堡新兵营 中发生流感的暴发流行，一名18岁的新兵戴维 刘易斯被感染，他向教官报报告出现虚弱和疲 劳，但症状并不严重。他在参加了整夜的训练 后突然病倒，几个小时后死在新泽西州狄克斯 堡

2、军事基地的一所医院里。通过对其尸体进行 解剖，确诊了其为感染猪流感病毒H1N1。n由于担心可能发生可怕的流感大流行（1918年 曾发生过流感大流行），美国总统和国会迅速 批准了3500万美元的经费用于对美国全部人口 进行免疫接种。Date3历史上发生的事件n大规模注射从当年10月开始了，在2个月的时间里， 总共有4300万人接种了疫苗。与疫苗接种有关的 GBS随着接种人数剧增而明显增加(发病率约为百万 分之五)，在接种过程中，共有550人发生了格林巴利 ，其中超过30人死亡 (发生格林-巴利500例，死亡25 人) 。n于是12月16日政府下令终止了疫苗的接种(疫苗接种 计划被叫停)，这次疫苗

3、接种只覆盖了24%的人口。n随之开始了一个全国范围的对GBS综合症的调查。为 了处理受害者的赔偿要求，美国政府到1985年为止已 支付了7300万美元。Date4甲型H1N1流感病毒裂解疫苗不良反应发生率和程度一览表（%）注：括号内为不良反应的发生例数。15 g 30g 例数302305总体不良反应率(n) 9.6(29) 13.8(42) 1级 7.3(22) 8.5(26) 2级2.3(7) 4.9(15) 3级0.0(0) 0.6(2) 局部不良反应率(n) 4.0(12) 4.9(15) 全身不良反应率(n) 7.9(24) 10.8(33) Date5甲型H1N1流感病毒裂解疫苗不良

4、反应发生率（%）15g30g例数（N）302305总体不良反应率 9.6(29) 13.8(42) 局部不良反应率 疼痛 3.6(11) 4.6(14) 红0.3(1) 0.0(0) 肿0.3(1) 0.0(0)瘙痒0.3(1) 1.3(4) 全身不良反应率 疲劳乏力 2.0(6) 2.3(7) 发热2.0(6) 3.9(12) 头痛2.0(6) 1.3(4) 头晕1.3(4) 1.3(4) 咽喉疼痛 1.0(3) 0.7(2) 恶心1.0(3) 1.0(3) 肌肉疼痛 0.7(2) 2.3(7) 腹痛 0.7(2) 1.0(3) 咳嗽 0.7(2) 1.6(5) 关节疼痛 0.3(1) 0.

5、3(1) 活动水平0.3(1) 0.7(2) 口干 0.3(1) 0.0(0) 食欲不振 0.0(0) 0.3(1) 腹泻0.0(0) 0.7(2) 过敏 0.0(0) 1.3(4) 胸闷 0.0(0) 0.3(1) Date6总体不良反应发生率与季节性流感疫苗相似Date7甲型H1N1流感病毒裂解疫苗接种15g第14、21天HI抗体反应时间指标15g 儿童少年成人 免前人数100101101GMT (95%CI)5.2(5.0-5.4)8.9(7.5-10.6)6.6(5.8-7.6) 保护率 (95%CI)0(0.0-4.6)11.9(6.6-20.2) 3(0.8-9.1) 第一针免后

6、第14天 人数/ 100100GMT (95%CI)/ 320(248.0-412.9)256.3(199.0-330.2)GMT增长倍数 / 35.8(27.7-46.1) 39.4(30.2-51.3)阳转数(95%CI) / 98(98.0,92.3-100.0) 95(95.0,88.2-98.5)保护数 (%，95%CI)/ 99(99.0,93.8-100.0) 96(96.0,89.5-99.1)第一针免后 第21天 人数97100100GMT (95%CI)78.9(63.4-98.1)475(359.7-627.3) 294.5(221.9-390.7)GMT增长倍数 15.

7、1(12.2,18.8) 53.1(40.7-69.2)44.3(33.0-59.5) 阳转数(95%CI) 79(81.4,72.0-88.5) 98(98.0,92.3-100.0)95(95.0,88.2-98.5) 保护数 (%，95%CI)79(81.4,72.0-88.5) 98(98.0,92.3-100.0)97(97.0,90.8-99.7) 注：1、括号内为95%可信区间。2、GMT增长倍数为相比第1针免前的结果。 Date8结 论n免疫原性强，其中15g和30g无佐剂疫苗的阳转率和保护率均超过85。q1剂次裂解疫苗免疫原性优于加铝佐剂疫苗q青少年和成人组优于儿童组和老年组

8、n安全性结果不高于季节性流感疫苗。n免疫原性和安全性以及节省抗原量考虑，选择15g裂解无佐剂疫苗接种一剂次。n与澳大利亚结果相似。中 国 疾 病 预 防 控 制 中 心 CHINESE CENTER FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTIONDate9说明书主要内容-1n通用名称：甲型H1N1流感病毒裂解疫苗n英文名称：H1N1 Influenza A Vaccine (Split Virion)，Inactivatedn本品用于3岁至60岁人群的预防接种。n本疫苗接种1剂，每一次人用剂量0.5ml。用法：于上臂外侧三角肌肌 内注射。n下述不良反应中：“常见”：是指发

9、生率1%-10%（含1%）；“偶见”： 是指发生率0.1%-1%（含0.1%）。q局部不良反应：常见疼痛；偶见红、肿、瘙痒。q全身不良反应：常见发热、疲劳乏力、头痛、头晕、恶心；偶见咽 喉疼痛、肌肉疼痛、咳嗽、腹痛、关节疼痛、活动异常（活动减少/ 增多）、口干、食欲不振、腹泻、过敏、胸闷。q据文献记载，接种季节性流感疫苗还可能发生罕见的不良反应，如 ：休克、血管炎样一过性肾功能受损，神经系统疾病，例如脑脊髓 炎、神经炎、神经痛、感觉异常、惊厥、一过性血小板减少、格林- 巴利（Guillain-Barre）综合征等。接种本疫苗时，应注意密切观察 。Date10说明书主要内容-2【禁忌】n1.对鸡

10、蛋或疫苗中任何其他成份（包括辅料、 甲醛、裂解剂等），特别是卵清蛋白过敏者。n2.患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急 性发作期、感冒和发热者。n3.未控制的癫痫和患其他进行性神经系统疾病 者，有格林巴利综合征病史者。n4.对硫酸庆大霉素有过敏史者。Date11接种程序n接种对象为3岁以上人群，每人接种1剂，剂量为 15g/0.5ml，于上臂外侧三角肌肌内注射。q甲型H1N1流感疫苗与季节性流感疫苗可以同时接种 ，但在身体不同部位接种；如不能同时接种，应间隔 14天以上。Date12n大规模使用大流行流感疫苗时，疫苗安全性问题无法避免。n临床试验数据是有限的，疫苗接种开始后，需要继续进行安全

11、性及有效性观察。n应有“刹车”机制（何时停止接种、美国教训）n完善现有的疾控机构AEFI网络报告系统，各级疾控机构通过B/S方式实施异常反应个案网络直报和管理疫苗安全性监测Date13流感疫苗可能出现的不良反应疫苗类类型局部反应应全身反应应） 严严重的、罕见见的反应应 流感全毒 疫苗 注射部位红晕 、肿胀 、浸润 、触痛（发生 率为1064%） 、瘙痒 低热、咳嗽、肌 肉痛、关节痛、 头痛等类流感样 症状、皮疹 复发性心肌炎、脉管炎复发、哮喘、过敏 性紫癜、免疫性血小板减少复发、皮肌炎、 GBS、腹痛、呕吐、腹泻、脑脊髓炎，神经 炎、血管性水肿、急性荨麻疹、过敏反应 流感减毒 活疫苗注射部位红

12、、 肿、触痛、肿 胀、疼痛、瘀 斑、硬结发热 （38）、 寒战、疼痛、胃 肠症状、全身乏 力、皮疹肌肉痛 、关节痛、 过敏性紫癜、急性骨髓炎、过敏反应、溶 血性贫血、急性过敏性间质 性肾炎、急性 荨麻疹、重症多形红斑性药疹、血管性水 肿、GBS等 流感裂解 疫苗 注射部位红、 肿、触痛、发热 （38）、 寒战、疼痛、胃 肠症状、全身乏 力、皮疹等 过敏性紫癜、急性骨髓炎、过敏反应、溶 血性贫血、急性过敏性间质 性肾炎、急性 荨麻疹、重症多形红斑性药疹、血管性水 肿、GBS（12/100万）、ORS综合症、面 神经麻痹 流感亚单亚单 位疫苗 注射部位红、 肿、触痛、肿 胀、疼痛、硬 结 发热 、

13、寒颤、疲 劳、头痛、出汗 、肌痛、关节痛房颤、神经痛、异常感觉（如烧灼痛、麻 木、刺痛等）、惊厥、一过性血小板减少症 、过敏反应（休克）、血管炎、短暂性肾 损害、神经系统症 Date14流感疫苗不良反应的人群试验观察结果 作者试验试验 时间时间地点年龄龄疫苗 厂商疫苗 类类型接种 人数 （人）不良反 应应人数 （人）不良反 应应率 （%）局部 反应应 （%）全身 反应应 （%）梁雁2003北京史克裂解132573355.3277.3642.43孙培源2004北京1859岁长生裂解11198.113.64.5胡月梅2004盐城6月龄加拿大 Shire裂解515285.443.691.75陈利军2

14、004北京1865岁凯龙爱 格力保亚单 位433337.6207.62柴文清2005-九江6月龄上生裂解504244.762.572.18柴文清2006漯河6月龄上生裂解36010.2800.28冯素荣2006哈尔滨1866岁史克裂解66423635.5418.8316.72王瑞琴2006北京6月龄延申裂解153149.157.841.31郭斌2007重庆635月 龄巴斯德裂解820121.460.490.98苏成豪2007- 2008厦门6月龄 11岁科兴裂解20012615.5尤尔科2008十堰18岁科兴裂解198178.65.53.5Date1512例流感疫苗不良反应个案报道序号性别别年

15、龄龄发发病时间时间疫苗名称厂家疫苗类类型不良反应应1女916小时凡尔灵巴斯德裂解疫苗过敏性紫癜2男1224小时爱格力保凯龙亚单位疫苗神经性癔症3男542小时福禄立适葛兰素史克裂解疫苗过敏性紫癜4女1821天福禄立适葛兰素史克裂解疫苗急性骨髓炎5男385分钟凡尔灵巴斯德裂解疫苗过敏反应6男681小时适普利尔长春生物灭活疫苗房颤7女6710天适普利尔长春生物裂解疫苗溶血性贫血8男3314天凡尔灵巴斯德裂解疫苗格林-巴利 综合征9女313小时灭活疫苗胃肠反应10女3524小时急性过敏性 间质性肾炎11男611小时急性荨麻疹、腹痛12男4824小时重症多形红斑性药疹Date1615岁以下儿童GBS报告

16、发病率，1999-2008（资料 来源：全国AFP监测系统）n年报告发病率稳定在0.350.6/10万Date17各省15岁以下儿童GBS报告发病率2000-20022003-20052005-20081999-2008Date1815岁以下儿童GBS的年龄与季节分布n年龄q1-2岁为发病高峰q3岁以后呈缓慢下降趋势n季节q北方地区呈明显夏秋季高 峰6-8月q南方地区季节差异不明显Date19GBS的非脊灰肠道病毒(NPEV)分离率nGBS中的NPEV分离率每年6-10%n非GBS的AFP中，NPEV分离率约10-12%n提示NPEV可能与GBS无关联Date2015岁以下儿童GBS残留麻痹比例n麻痹60天后随访，每年有20-30%的GBS残留麻痹Date21格林-巴利综合症（GBS）Date22n格林-巴利综合征（Guillain-Barr syndrome, GBS）亦有译为：吉兰-巴雷综合征，又称急性感染性多发性神经根神经炎，是一种周围神 经系统疾病。n主要以肢体对称性、弛缓性麻痹为主；侵犯颅 神经、脊神经，以运动神经受累