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1、 定义：由于致热原的作用使调定点上移 引起调节性体温升高（超过0.50C）。 体温的相对稳定是在体温调节中枢的调 控下实现的。 高级中枢 视前区下丘脑前部 (POAH) 次级中枢 延髓、脊髓，对体温信息有整合 作用 调定点学说(Set Point, Sp )概 述体温调节 1）产热与调节 热能来源物质代谢产生（产热）。蛋白质（4.1千卡） 维持体温 来源 脂肪（9.3千卡） 0 机械能糖（4.1千卡） ATP（贮存）调节方式 外因（低温）刺激 代谢加强，产热外因（高温）刺激 代谢，散热2)散热与调节 方式：热辐射、传导、蒸发、加热食物与空气 调节： 外 周血管扩张、排汗、呼吸月经前期 生理性
2、剧烈运动体温升高 应激发热 ：调节性体温升高-调定点上移病理性过热： 非调节性体温升高-调定点未移动，而是体温调节障碍中枢损伤散热减少：中暑、鱼鳞病产热增多：甲亢 过热和发热的比较过热 发热无致热原 （体内因素周围环境温度过高）有致热原病因调定点无变化或损伤 效应器障碍调定点上移发病 机制体温可很高，甚至致命体温可较高，有热限效应物理降温对抗致热原防治 原则第2节 病因和发病机制 发热激活物 机体 激活产内生致热源细胞 内生致热源（EP） 作用于体温调节中枢 中枢发热介质的释放 调定点上移 体温外致热原发热激活物（Ep诱导物） 体内产物（一）外致热原：G+菌：葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌，白喉杆
3、菌 （代谢产物，全菌体） 1 细菌 G_菌： 大肠杆菌，伤寒杆菌（全菌体，胞壁-肽聚糖，脂多糖(LPS)）分枝杆菌：结核杆菌2 病毒： 流感V、麻疹V （全病毒体，血细胞凝集素）3 真菌：白色念珠菌-全菌体，荚膜多糖，蛋白质内毒素（ET）是常见的外致热源，分子量 大，不易透过血脑屏障，耐高温，干热 1600C、2h才能灭活，一般的方法难以清除 ，是血液制品和输液过程中的主要污染物。 反复注射可产生耐受性，连续数日注射相同 剂量的内毒素，发热反应逐渐下降。体内注射ET 或 ET与产EP细胞培养EP4 螺旋体：钩端螺旋体-钩体病 （溶血素、细胞毒因 子）回归热螺旋体-回归热 （代谢裂解产物）梅毒螺
4、旋体 （外毒素）5 疟原虫：进入人体红细胞破裂后释放 裂殖子和代谢 产物（疟色素）发热 （二）体内产物：1 抗原抗体复合物 2 类固醇 激活产Ep细 胞 3.尿酸盐结晶、硅酸盐结晶 内生致热原（EP）：（一）定义： 由发热激活物激活产EP细胞 产生和释放的 能引起体温升高的物质。是一组不耐热的具有致热活性的 小分子蛋白质。 （二）内生致热原的种类：1 白细胞介素-1（IL-1）. 产生IL-1的细胞：单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，星状细胞，肿瘤细胞 等 属多肽类物质，17KD，作用于下丘脑外侧的受体 阻断剂为水杨酸钠 不耐热、70oC、30min丧失活性 2 肿瘤坏死因子（TNF）3 多种致热
5、原诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生和释放的 一种小分子蛋白质；并能刺激单核细胞产生IL-1，有两 种亚型，且都能人工重组，具有相似的致热活性；不 耐热、700C、30min丧失活性 。4 支持依据：5 TNF iv 发热，可被布洛芬阻断6 一般剂量 单相热7 大剂量 双相热8 脑室内注射 发热，并伴有PGE3 干扰素：（IFN）：由白细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质 ；有多种亚型，其中与发热有关的是IFN、IFN；不 耐热、600C、40min可灭活 。 支持依据： IFN可引起人和动物发热，并有剂量依赖性； 可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。4 白细胞介素-6（IL-6）： 5 由单核
6、细胞，成纤维细胞，内皮细胞分泌的细胞因 子，能被ET、IL-1、TNF、PGF诱导。支持依据： IL-6能引起各种动物的发热反应； iv或脑室内注射IL-6 T，可被布洛芬和吲哚美 辛阻断; 动物发热期间，血浆或脑脊液中IL-6的活性; 用IL-1抗血清阻断LPS性发热，同时也抑制了IL-6的 .5 白介素2（IL-2） 6 也可诱导发热，但发热反应出现较晚；另外还可诱 导人单核细胞产生TNF、IFN，因此有人认为IL-2 可能是其他的EP间接引起发热。6 其他 7 如：MIP-1、CNTF、IL-8、ET等也被认为与发热 有一定的关系发热激活物（ET）和EP的种类的比较ET内源性致热原（EP
7、） IL-1 TNF IFN MIP-1来源 G-细菌 单核、M M 淋巴 单核 成分 磷脂多糖 糖蛋白 蛋白质 糖蛋白 肝素结合蛋白质分子量 10002000 1218 1725 1517 ? （KD）耐热性 耐热 不耐热 不耐热 中度耐热 不耐热 致热 双峰热 双峰热 小：单峰热 单峰热 单峰热大：双峰热 （剂量依赖） 耐受性 产生 不产生 不产生 产生 不产生（三）内生致热原的产生和释放1 产EP细胞：2内生致热原的产生和释放的过程：有2种方式：巨噬细胞类：巨噬细胞，单核细胞，肝星状细胞肿瘤细胞类：白血病细胞、何杰金病瘤细胞 其它：内皮细胞，淋巴细胞，神经胶质细胞等第一种方式 （在上皮细
8、胞和内皮细胞）发热激活物中的脂多糖（LPS）血清中的LPS结合蛋白（LBP）可溶性CD14 LPS-sCD14复合物作用于受体 激活细胞 产生EP第二种方式： （在单核细胞或巨噬细胞）LPS-LBP-mCD14复合物 激活细胞LPS跨膜蛋白（TLR）信息导入细胞内激活核转录因子启动细胞因子的基因表达 合成内生致热原三 体温调节机制（一）调节中枢：正调节中枢：POAH视前区下丘脑前部负调节中枢： MAN中杏仁核 ，VSA腹中膈（限制体温升高）（二）致热信号传入中枢的途径血液循环系统的EP进入体温调节中枢可能的途径：1 通过血脑屏障转运入脑： 在BBB的cap床部位分别存在有IL-1、IL-6、T
9、NF的可 饱和转运机制； EP也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑 脊液循环到达POAH。2 通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢： OVLT位于视上隐窝上方，紧靠POAH，是BBB的薄弱 部位，存在有孔cap ，对大分子物质有较大的通透性 ； EP被巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体识别结合 产生发热介质 POAH 发热3迷走神经向体温调节中枢传递信号：依据：切断膈下迷走神经后ipIL-1或ivLPS不再引起发 热；肝迷走神经节旁神经上有IL-1受体。EPMMPOAH 神经元POAH 神经元视神经交叉第三脑室 视上隐窝OVLT区毛细血管通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢（三）发热
10、中枢调节介质热敏神经元 血温 放电频率 散热中枢（+） 散热 冷敏神经元 血温 放电频率 产热中枢（+） 产热 发热时， EP作用于体温调节中枢产生发热中枢介质 引起调定点的改变正调节介质发热中枢介质负调节介质1.正调节介质（1）前列腺素E支持依据：PGE注入动物脑室 发热EP注入脑室 体温升高，脑脊液中PGEEP+下丘脑 组织 合成、释放PGEPGE合成抑制剂有解热作用，同时脑脊液 中PGE也不支持依据：PG特异拮抗物能有效抑制脑室内注入PGE引起的体 温升高，但不能抑制IL-1脑室内注入引起的体温升高；将PGE注入POAH，3/4热敏神经元不受影响，1/2冷 敏神经元不受影响；MIP-1的
11、致热性不依赖于PGE。Na+/Ca2+比值依据： 动物脑室灌注 0.9%NaCl 体温蔗糖溶液 体温不变Ca2+ 体温降钙剂EGTA 体温 cAMPEP 下丘脑Na+/Ca2+ cAMP增加 调定点 上移cAMP证明一个因子与一个事件属于因果关系 ，关键是改变因子的浓度，事件的强度也 随之改变。 以cAMP与发热的关系为例说明。发热时，脑脊液中cAMP含量升高。 因果？伴随？AMP cAMP 5AMP腺苷酸环化酶磷酸二酯酶 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂-茶碱（theophiline) 能增高脑内cAMP含量的同时，增强EP的发热效应 ；PDE激活剂-尼克酸(nicotinic acid)则有相反
12、的效应；给动物注入二丁酰cAMP，动物迅速发热。 cAMP是EP性发热的中枢介质！(4)促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分布于室旁核和杏仁核，CRH不仅介导发热反应， 还介导非体温性急性期反应。 支持依据： IL-1、IL-6均能刺激离体或在体下丘脑释放CRH，使 动物脑温和结肠温度明显升高 CRH单克隆抗体中和CRH 抑制CRH作用或CRH-R拮抗剂抑制IL-1、IL-6等EP性 发热不支持依据：TNF、IL-1性发热并不依赖于CRH（5）一氧化氮（NO）与发热有关的可能机制： 作用于POAH、OVLT，介导发热时的体温上升 刺激棕色脂肪组织的代谢使产热增加 抑制发热时负调节介质的合成与释放2.负调节介质（1）精氨酸加压素（AVP）下丘脑神经元合成的一种9肽后垂体激素，广泛分布于 中枢神经系统的细胞体，轴突和神经末梢，以下丘脑视 上核和室旁核含量最丰富，在下丘脑外区，尤其OVLT 、VSA、MAN含量丰富。依据：把微量AVP引入VSA，能抑制ET性、PGE和IL-1性发 热；在不同的环境温度中，AVP的解热作用对体温调节的 效应器产生不同的影响： 250C 加强散热40C 减少产热AVP拮抗剂可阻断AVP的解热作用IL-1性发热可被AVP减弱，但脑内注射AVP拮抗剂可 完全抑制这种解热效应。 主要是通过V1受体起作用AVP参与体温负调节的可能方式：发热时，
