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1、天津医科大学 免疫学系张永慈第五章 补体系统 (Complement)第一节 补体概述第二节 补体激活第三节 补体系统的调节第四节 补体的生物学意义第五节 补体与疾病的关系目的要求（一）掌握补体系统的概念；经典途径和旁路途 径的激活过程；补体的生物学作用。（二）了解补体系统的组成、命名及主要理化特 性；了解补体活化的调节；补体活化的 MBL途径。教学内容 （一）补体系统的概念、组成及理化性质 （二）补体系统的命名 （三）补体的激活 （四）补体活化的调控 （五）补体的生物学作用补体的发现溶菌56， 30分钟正常豚 鼠血清溶菌溶菌凝集凝集感染霍乱 豚鼠血清感染霍乱 豚鼠血清霍乱弧菌菌液第一节 补体
2、概述定义 存在于人和脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质包括余种成 分，故被称为补体（complement，C）系统。补体的发现： 十九世纪末,在发现体液免疫后不久,Bordet即证明,新鲜血清中存在一种不耐热的成分,可辅助特异性抗体介导的溶菌作用。由于这种成分是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件,故被称为 补体(complement, C)。（一）补体的命名：1.参与补体经典激活途径的固有成分，按发现的先后命名：C1（q r s）、C2C92.补体系统的其他成分以英文大写字母表示：如B、D因 子、H因子、MBL等。3.调节成分以功能命名：C1抑制物；C4结合蛋白。4
3、.活化裂解片段加小写字母：如C3a、C3b等。5.具有酶活性的成分加横线；如C3bBb。6.灭活的补体片段，在其符号前加i：如iC3b。（二）补体系统的组成：1.补体固有成份：2.补体受体(CR)：3.补体调节蛋白：C1C9,B、D、P因子，MBL，MASPCR1、CR2、CR3、CR4、CR5及 C3aR、C4aR，C5aR等C1INH、C4bp、H因子、I因子、S蛋白、羧肽 酶N、MCP、DAF等（三）补体的理化性质与生物合成：1.补体的理化性质u 补体均为糖蛋白，多数为球蛋白。u 在生理情况下，多以酶前体形式存在。u 多数补体对热不稳定，血清56，30min灭活。2.补体的生物合成 补体
4、的主要合成细胞是肝细胞和巨噬细胞，另外很多 其它细胞也能合成补体。 血浆中大部分补体成分是 由肝细胞分泌，但在不同组织中，尤其是在炎症灶中 ，巨噬细胞是补体的主要来源。不同补体成分的主要 合成部位可能各不相同。感染、组织损伤以及炎症状 态下，补体产生增多，血清补体成分增多。3.补体生物合成的调节补体的基因表达存在组织特异性，不同细胞各自调 节其补体的生物合成。；补体的生物合成受多种因 素调节，包括局部组织特异性因子、激素、细胞因 子等。4.补体的代谢补体代谢率极快，血浆补体每天约有一半被更新。 疾病状态下，补体代谢可能发生更为复杂的变化。第二节 补体的激活激活过程依据起始顺序的不同，可分为三条
5、 途径： 由抗原-抗体复合物结合C1q启动激活的途径，称为 经典途径(classical pathway)； 由MBL结合至细菌启动激活的途径，称为MBL 途径（ mannose-binding lectin pathway ）； 病原微生物等提供接触表面，而从C3开始激活的途径，称为旁路途径（alternative pathway) 。共同的末端通路（terminal pathway），即膜攻击复合物（membrane attack complex,MAC）的形成及其溶解细胞效应。在发挥抗感染作用过程中，最先发挥作用的是旁路途径和MBL途径，最后才是经典途径。(一)补体活化的经典途径：1.激
6、活物：主要是抗原-抗体复合物（immune complex, IC），另外，C反应蛋白、细菌脂多糖、髓鞘脂和某些病 毒蛋白也可以作为激活物。2.参与成分：C1-C93.激活条件： * IgG1、G2、G3、IgM才能活化C1 ；* 游离的或可溶性抗体不能激活补补体。4.活化过程：1)识别阶段：C1（ C1q ）与抗原抗体复合物中Ig的补体结合位点相结合至C1酯酶形成。2)活化阶段： C1酯酶作用于后续成分,至形成C3转化酶（C4b2a） 和C5转化酶（C4b2a3b） 。3)膜攻击阶段：附着于胞膜的C5b678复合物与12-15个C9分子联结 成C5b-9，即形成攻膜复合体（membrane
7、attack complex, MAC）。(一)补体活化的经典途径：MAC的效应机制： MAC在胞膜上打孔（内径11nm）胞内渗透压下降细胞溶解C2aC2bC2aC4b2aC4b2a3bC2a2.活化阶段：形成C3转化酶、C5转化酶Classical Pathway C5-activationC3b C2aC4bC5bC5a3.膜攻击阶段：形成MAC （membrane attack complex，攻膜复合物）Classical Pathway assembly of the lytic complexC5bC6C7Lytic pathway: insertion of lytic comp
8、lex into cell membraneC5bC6C7C8 C 9C 9C 9C9C9C 9C9C 9C 9Ig M / Ig G -Ag复合物（C5转化酶）C1q : r : sC4C4b + C2C4aC2bC4b2aC3C3b C3aMg2+Mg2+Mg2+（C3转化酶 ） C4b2a3b识别阶段活化阶段C5C5b-C6,7,8,9 C5a细胞溶解 膜攻击阶段补体活化的经典途径二、旁路激活途径在一定条件下，不经C1、C4、C2途径，直接激活C3 ，再顺序完成C5C9激活的过程。参与成分：C3、C5-C9、B、D、P等因子、Mg2+。主要激活物质：某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡萄 糖均
9、可成为旁路途径的激活物。它们实际上是为补 体激活提供保护性环境和接触表面。C3b stabilization and C5 activationC3bC3b finds an activator (protector) membraneC3C3abC5bC5aBDbPThis leads to membrane attack pathwayC3bBbD因子（B因子转化酶）B因子P因子（备解素）BbC3C3a C3bC3bnBbC5C5b C5aC6 C7 C8 C9MACC3bC3BaC3a旁路途径C3b的来源 补体活化途径的产物 MASP1直接裂解C3 天然C3与H2O形成C3（ H2O ）
10、C3（ H2O ）+B因子Mg2+D因子C3（ H2O ）Bb旁路途径起始 C3转化酶C3三、补体活化的MBL途径 主要激活物：病原体表面的糖结构（以甘 露糖、甘露糖胺为末端糖基的糖结构） 主要参与成分:甘露糖结合凝集素(mannose -binding lectin,MBL)、纤维胶原素（ ficolin，FCN）、MBL相关的丝氨酸蛋白酶 (MASP)、C4、C2、C3、C5-9、Ca2+、Mg2+Mannose-binding lectin pathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aC4b2a is C3 convertase;it will lead to the
11、 generation of C5 convertaseMASPMASP2经典激活途径MBL激活途径旁路激活途径C4 , C2 的活化C3的活化C5的活化膜攻击复合物的形成四、补体活化的共同末端效应C5bC5a补体三条激活途径的比较 比较项目 经典途径 MBL途径 旁路途径主要激活物 IC 病原体表面糖结构 细菌脂多糖等参与成分 C1-9 MBL、FCN、MASP、 C3、C5-9、Mg2+ Ca2+ 、Mg2 + C2-9 Ca2+、Mg2+ B、D、P因子C3转化酶 C4b2a C4b2a C3bBbC5转化酶 C4b2a3b C4b2a3b C3bnBb作 用 在抗体形成后发 在感染早期
12、即 在感染早期即挥作用,参与特异 发挥作用，参 发挥作用，参性免疫应答。 与非特异性免 与非特异性免疫应答。 疫应答。第三节 补体系统的调节补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行， 才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补 体消耗，导致机体感染能力下降，而且会使机体发生剧 烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。补体活化途径的调节主要包括：（一）控制补体活化的启动； （二）补体活性片段发生自发性衰变；（三）血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过 控制级联酶促反应中酶活性和MAC组装等关键步骤发挥 调节作用。第三节 补体系统的调节（一）调控经典途径C3转化酶和C5转化酶 1.C1 抑制
13、物（C1 inhibitor, C1INH)2.补体受体1（CR1）-(CD35) 3.C4结合蛋白（C4 binding protein,C4bp）4.衰变加速因子（decay accelerating factor,DAF） -(CD55)5.膜辅助蛋白（membrane cofactor protein,MCP） -(CD46) 6.I因子 （二）调控旁路途径C3转化酶和C5转化酶：I因子、H因子等 （三）针对MAC的调节 1.CD59 2.C8结合蛋白（C8bp） 3.S蛋白（SP） 4.群集素1C1抑制分子(C1 inhibitor, C1INH)：是一种血浆糖蛋白与活化的C1s、C
14、1r结合成稳定的复合物 C1r、C1s失去酶解底物的能力。2.CR1的作用CR1与C3b或C4b结合后，可促使C3转化酶（C3bBb或C4b2a）降解，还可促进I因子对C3b和C4b的裂解作用，起到类似于H因子的作用。3. C4结合蛋白的抑制作用（C4 Binding Protein ， C4bp) 结合C4b，抑制C4b与C2的结合，防止C3转化酶的组装； 促进I因子对C4b的蛋白水解。C4bp4DAF (Decay Accelerating Factor, CD55) ：衰变加速因子 单链膜蛋白 抑制补体活化 结合C4b，促进C3转化酶衰变 分布于外周血细胞、内皮细胞和各种黏膜上皮 细胞，
15、DAF缺陷导致阵发性夜间血红蛋白尿DAF作用机理5H因子的作用 （factor H)能与C3b结合，抑制旁路途径C3转化酶（C3bBb）作为I因子的辅助因子（Cofactor）水解C3b为iC3b和C3f6I因子的抑制作用（Factor I）具有丝氨酸蛋白酶活性,裂解C3b为iC3b和C3f, 继而裂解 iC3b为C3c和C3dg;裂解C4b为C4c和C4dC3dC3gproteasesC4bp7. 蛋白的作用结合5b67, 阻止膜攻击复合物的形成第四节 补体的生物学作用（一）补体的生物功能2.调理作用C3b、C4b与颗粒性抗原结合，可促进吞噬细胞的 吞噬作用。最终使机体的抗感染能力增强。1.溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用通过在靶细胞表面形成MAC，导致靶细胞溶解。 补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御 和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消 灭病变衰老的细胞。由于补体的溶细胞效应具有重 要生理意义，因而，当某些病人出现先天性或后天 性的补体缺陷时，出现的最重要表现是容易遭受病 原微生物的侵袭而出现反复性感染。C3b/CR1促进吞噬细胞的吞噬（调理）作用 第四节 补体的生物学作用（一）补体的生物功能3.免疫黏附细菌或免疫复合物激活补体 、结合C3b/C4b后，若与表面 具有相应补体受体（CRI）的 RBC和血小板结合，则可形成
