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1、心血管病人降糖药物的应用中山大学附属第一医院内分泌科肖 海 鹏心血管疾病在糖尿病者中的比率 新诊断的2型糖尿病患者25% 总糖尿病人群50% 占糖尿病死亡原因 65- 75%Am Heart J 1999;138:5330欧洲心脏调查结果-分组n=2107n=2854The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 1880189043,509 例高危人群中 9,125例合并心血管疾病 OGTT 检测结果任一心血管事件, n=9,125NGT I-IFG IGT DM相对比例 (%
2、)Presentation of Novartis Satellite symposium during ESC 2004,Munich,GermanyNAVIGATORGAMI:急性心梗患者中的糖代谢异常心肌梗死患者Bartnik M, et al. J Intern Med. 2004 Oct;256(4):288-97. GAMI :新诊断高血糖 是心肌梗死后“无心血管事件存活”的预测因素Bartnik M, et al. Eur Heart J. 2004;25(22):1990-7. 中位数随访时间:34月中国心脏调查患者入选标准 冠心病 慢性稳定型心绞痛 陈旧性心肌梗死 急性冠脉综
3、合征 不包括心律失常、心衰中华内分泌代谢杂志 2006, 22:7中国心脏调查结果-汇总（ n=3513）中华内分泌代谢杂志 2006, 22:7结 论 在本研究入组人群(n=3513)中，高血 糖人群的比例约为80% 糖尿病检出率为52.92%(1859例)，其 中20.1%（706例）为新诊断病例 糖调节受损检出率为26.38%（927例） ，除1例外均为新诊断中华内分泌代谢杂志 2006, 22:7TZDsGlucose InsulinIIIIIIIIGGGGGGGGIGGGAdipose tissueLiverPancreasMuscleGutIGCarbohydrateStomach
4、-glucosidase inhibitorsSulphonylureas and meglitinidesBiguanidesAdapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S3240.TZDsPrimary sites of action of oral antidiabetic agents美国大学组糖尿病计划(UGDP)1,027 NIDDM1.Tolbutamide (1.5g/d) or 2.Phenformin (100mg/d)3.Fixed insulin (fit to surface are
5、a) or 4.Regulated insulin regimen5.PlaceboUGDP主要结果甲磺丁脲组因猝死率较高，估计可能为心血管原因, 停止继续用药苯乙双胍组18个月后开始，因不良反应多而提前中止仅安慰剂、固定胰岛素、按需胰岛素3组相比,历时13年（1962-1975)，按需胰岛素组较前两组血糖低1.7-2.2 mmol/L最终的结果未能证实较好的血糖控制可预防或延缓并发症的发生SUR1/Kir 6.2 胰岛细胞SUR2A/Kir 6.2 心脏SUR2B/Kir 6.2 血管平滑肌磺脲类药物受体存在的部位From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:
6、139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.KATP 通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细 胞刺激状态血糖浓度增加 时关闭缺血和缺氧状 态下开放作用胰岛素分泌1. 减少心肌耗能2. 潜在心律失常缺血预适应血管扩张From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;8
7、7:845-855.KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状 态下开放缺血预适应现象心外膜上一根动脉的长时间 堵塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在 之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞 灶（缺血预适应现象） u IP 是一种强力的内源性机制，心脏保护自身免于致死性的缺血。u 当发生轻度心肌缺血，心脏KATP 通道自动开放时，出现IP u 抑制心脏 KATP 通道开放的药物对缺血的心肌可能有害，因为 KATP 通道开放是产生IP反应的基础Brady et al. J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.缺血预适应现象 (IP)磺脲类药物与心肌缺血的关系 临
8、床实验 格列本脲一次口服7,5毫克-降低正常人小腿血流 格列本脲静脉0.33微克降低二氮嗪增加的前臂血流 格列本脲口服4周2型糖尿病,血压正常者循环阻力增 加 格列本脲口服10毫克2型糖尿病急性缺血后心律失常 的发生下降 CHD冠状A成型术后,格列本脲对IP(二次扩张)阻断. 提示: 磺脲类药物对心脏可能有影响循证医学研究 UKPDSn新诊断2型糖尿病，疗程(中位数)10年 饮食控制组为主对照组 优降糖、氯磺丙脲(1234例)或胰岛素强化治疗组n强化治疗组较对照组心梗减少16 % (p0.052)nUKPDS观察性研究 (3642例)按病例10年疗程内HbA1c平均值分层，HbA1c下降1%，
9、 心肌梗死下降14 % (p 0.0001)糖尿病血管死亡下降 21% (p0.0001)DIAMICRON MR preserves the ability of ischemic preconditioning to reduce infarct size051015202530354045ControlIPCGLIBENCLAMIDE + IPCDIAMICRON MR+IPC* P11mmol/l的急性心梗患者 在溶栓和使用阻滞剂的基础上随机分为两 组：1.常规降糖治疗组； 2.胰岛素治疗组（静脉输注至少24小时-皮 下胰岛素治疗至少3个月）胰岛素治疗组血糖显著低于常规 治疗组胰岛素治
10、疗组常规治疗组3 个月HbAHbA1C1C 降低降低-1.5-0.5-1012 个月p0.01p0.05p0.05 p0.001DIGAMI Study: ResultsMalmberg K, BMJ 1997;314:1512.Acturarial mortality curves during long term follow-up in patients receiving insulin glucose infusion and in control group among DIGAMI cohort. Absolute reduction in risk was 11%; relat
11、ive risk 0.72 (0.55 to 0.92); p=0.011No. of patients at risk Control3142321871165814 Infusion3062482021285013Death rate (No. of Deaths/ No. Originally in group) (n=620)023451ControlInfusionYears in Study0.50.40.30.20.100.60.7DIGAMI-I的意义 积极意义：尽早降低高血糖可显著降低心 梗2型糖尿病患者的死亡率（此后众多研究 显示急性心梗期间用胰岛素-葡萄糖溶液可 降低死亡
12、率） 尚未解决的问题：最有效的治疗是早期的 胰岛素静脉滴注还是长期的胰岛素皮下治 疗？ 据此结果设计了DIGAMI 2研究DIGAMI 2 研究Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction2型糖尿病合并心梗的患者 不同血糖控制方法对死亡率 的影响DIGAMI-2:设计48个中心 MI 37: 667-687+抑制肝糖产生减少糖摄取延缓 肠道对葡萄糖的吸收MetforminMetformin降糖机制降糖机制分解游离脂肪酸增加葡萄糖利用降糖以外的益处降糖以外的益处 心血管危险因素心血管危险因素 改
13、善值（）改善值（） 血糖血糖 20203030LDLLDL胆固醇胆固醇 0 01010甘油三酯甘油三酯 20 203030胰岛素胰岛素 5 51010PAIPAI1 1活性活性 20 202525纤维蛋白原纤维蛋白原血小板释放活性血小板释放活性Grant Diabetes Care 1996;19:64-66 DeFronzo et al N Engl J Med 1995;333:541-549 Nagi and Yudkin Diabetes Care 1993;16:621-629任何糖尿病相关终点糖尿病相关死亡任何原因的死亡心肌梗塞* 与常规治疗相比较UKPDS Group. Lanc
14、et 1998; 352: 854-865危险性改变 * 32% 42% 36% 39%P 值0.00230.017 0.0110.01危险性改变 * 7% 20% 8% 21%P 值NSNS NSNS二甲双胍（格华止） 强化治疗磺脲类/胰岛素 强化治疗UKPDS: UKPDS: 在超重病人中不同药物的研究结果比较在超重病人中不同药物的研究结果比较ukpdsUKPDS:结 论 二甲双胍（格华止） 、磺脲类和胰岛素的强化血糖控制可以预防微血管并发症的 发生（眼、足、神经） 唯一证实：二甲双胍（格华止）的强化血 糖控制还可以预防大血管并发症的发生（ 死亡、心肌梗塞、中风）Potential sid
15、e-effects of Metformin Diarrhea leading to Malabsortion of Vitamin B and Folic Acid, which in turn results in hyperhomocysteinemia Potential risk of developing lactoacidosis Interaction with other drugs Increased metformin-associated mortality over a 5- year follow-up. Cardiology.1999,91:195 Increased mortality in combination with glibenclamide餐后高血糖氧化应激血栓形成粘附分子表达内皮功能失调动脉粥样硬化早餐中餐晚餐餐后高血糖加重内皮功能失调 促进动脉粥样硬化病变的发生和进展Ceriello A. Diabetologia. 2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16 甘油三酯升高LDL氧化a 因子活化拜唐苹与心血管危险因素心血管危险因素 拜唐苹作用特点
