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1、浙大一院血液科金洁再障和低危MDS的鉴别病 例患者，女，38岁主诉：发现贫血八年余，加重半月病史：患者八年余前产检发现贫血，无不适，予输血对症治疗（具体不详），后复查血常规指标较前升高（未见报告），患者未予重视。三年前患者劳累后出现头晕乏力，偶有头痛，余无不适。至浙一就诊，血常规：WBC 2.7*109/L，N 1.4*109/L，HB 85g/L，PLT125*109/L，Ret2.0。骨髓涂片：有核细胞量少，粒红系增生活跃，巨核细胞数量中等, 产板功能佳。VitB12、叶酸、血清铁、自身抗体无殊。 Coombs试验阴性。CD55、CD59检测未见异常，予升血宁及铁剂等对症治疗，自觉上述症状
2、好转。半月前上述症状加重，劳累时出现头痛，有耳鸣，听力下降，至当地查血常规 WBC 1.78*109/L ,N1.6*109/L ,HB 69g/L, PLT 123*10E9/L”，予中药治疗自觉无好转，遂至我院门诊，2015-8-17拟“贫血”收住。 血常规：WBC 2.2，N 1.2，L 0.8，HB 45，MCV 110.3，MCH 38.5，PLT98，Ret 3.2%。 叶酸 8.42，血清维生素B12 532pg/ml，铁蛋白585.6ng/ml. CD55,CD59表达正常。 抗核抗体等检查阴性。骨髓小粒少,有核细胞量显著减少，易见多量脂肪滴。粒系增生活跃，以中幼粒以下阶段增生
3、为主。各阶段比例，形态无殊。红系增生活跃，以中晚幼红细胞增生为主。幼红细胞可偶见核出芽。成熟红细胞轻度大小不一。成熟淋巴细胞比例明显增高占35%，形态无殊。巨核细胞数量减少，全片共见巨核2个，皆为颗巨.骨髓小粒呈空架状，以非造血细胞增生为主，外铁(无小粒) 内铁：幼红细胞少5骨髓流式检查：未见明显异常原始以及幼稚细胞。骨髓活检：骨髓造血组织增生十分低下，可见少量粒红造血血细胞以中晚幼为主，巨核细胞偶见，并见多小簇幼稚细胞增生，网状纤维轻度增生。染色体：46，XY20基因突变：DNMT3A(+), IDH1/2(-), SFSB1(-), U2AF1(-), SRSF2(-)诊断：u 再生障碍性
4、贫血？u低增生性骨髓增生异常综合征？AA诊断思路除外其他引起全血细胞减少的疾病多部位骨髓检查，明确诊断再生障碍性贫血，是一组骨髓造血组织减少，造血功能衰竭，导致周围血全血细胞 减少的综合病征。良MDS诊断思路排除反应性病态造血和其他血 细胞减少证明病态造血和血细胞减少是 MDS克隆所致骨髓增生异常综合征是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病恶Overlap in bone marrow failure syndromeshaematologica | 2009; 94(2)鉴别诊断应做的检查多部位骨穿，包括胸骨穿刺骨髓细胞学 骨髓活检形态学染色体核型分析 FISH细胞遗传学结合临床 80
5、%MDS患者可以诊断20%？AA 与hMDS鉴别诊断 1. 形态 2.克隆证据 3.克隆演变difference in morphologic diagnosesDiscordance, defined as a difference in morphologic diagnoses between the referring center and MDACC, was documented in 109 of the 915 (12%) patients.Morphological differentiation of severe aplastic anaemia from hypocel
6、lular refractory cytopenia of childhoodHistopathology (2012) 61, 1017RCC, Refractory cytopenia of childhood; SAA, severe aplastic anaemia形态易鉴别 原始比例（5%） 有病态，病态比例高，有特殊病态类型 (RARS) 合并较明显骨髓纤维化-MDS合并MPN红系粒系巨核系细胞核核出芽，核间桥核碎裂，多核（奇数）核分叶减少，核分叶呈花瓣状、核不规则、 子母核巨幼样变胞质环状铁粒幼细胞空泡PAS染色阳性 胞体小或异常增大 核分叶减少（假Pelger-Hut； pel
7、geriod） 不规则核分叶增多 环状核胞质 颗粒减少或无颗粒假Chediak-Higashi颗粒Auer小体 小巨核细胞 核分叶减少多核（正常巨核细胞为单核分 叶） 单圆核 多圆核 微巨核胞质 巨大血小板 气球样血小板红系巨幼变诊断MDS意义最小，微巨核细胞为最可靠的 发育异常标志。各系发育异常表现各系特征性形态改变MDS形态学改变( 病态发育）最常见的骨髓细胞发育异常征象 多核35% 巨幼变56% 细胞核改变40% 假性佩尔格尔细胞49% 颗粒形成减少45% 单圆核巨核细胞47%核碎裂32% 小巨核细胞29%单纯病态发育如何鉴别？ 部分AA可有轻度红系病态（巨幼样变） 单一轻度红系病态慎重
8、诊断为MDS 粒系和巨核系病态对MDS重要意义 病态发育并非MDS特有骨髓活检的鉴别价值 不成熟前体细胞异常定位、原始细胞簇 hMDS 脂肪组织增生AA 网硬蛋白超过（+），排除AAJ Clin Pathol 1985;38:1218-24.AA 与hMDS鉴别诊断 1. 形态 2.克隆证据 3.克隆演变中国专家共识寻找MDS克隆性造血证据的手段 常规染色体核型分析、FISH、流式细胞术检测、基因芯片、基因点突变分析Chromosomal abnormalities considered presumptive evidence of diseaseMDS克隆证据染色体核型分析Am J Hem
9、atol. 2013 October ; 88(10): 831837Acquisition of Cytogenetic Abnormalities (ACA) in Patients with IPSS defined Lower-Risk Myelodysplastic Syndrome Acquisition of cytogenetic abnormalities was detected in 107 patients (29%). Cytopenic patients ( 5% bone marrow blast) will carry less chromosomal abno
10、rmality (21%). Cytopenic patients only with dysplasia will rarely carry chromosomal abnormality (?).RCC（ refractory cytopenia of childhood ）骨髓细胞数和核型异常Interim analysis of studies EWOG-MDS 1998 and 2006.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:84-9.+8、20q-、-y不能作为MDS唯一的推定证据N Engl J Med. 2011 J
11、un 30;364(26)Blood 2013; 112(22)111 genes - 738 patients in Europe104 genes - 944 patients in Japan 28(2)18 genes - 439 patients in USAMDS克隆证据基因突变MDS基因突变频率Papaemmanuil, et al. Blood. 2013 Nov 21;122(22):3616-27 Hafelach et al. Leukemia. 2013. (e-pub ahead of print) MDS mutation landscapeMayo Clin Pr
12、oc. July 2015;90(7):969-983 当缺乏特定形态诊断标准时，基因突变是 否可以替代染色体异常作为MDS证据？MDS基因突变的频率？ Frequency-exclusion No JAK2 mutation- PV is essentially excluded. There is no single gene that is mutated in the majority of cases of MDS.MDS mutation landscapeMayo Clin Proc. July 2015;90(7):969-983MDS基因突变的特异性？ Specificity
13、 - presumptive evidenceMetaphase karyotyping 2011:90-5基因突变的意义？ Highly frequent gene mutation: not specific less frequent gene mutation: may be specific Somatic mutation: BRAF- HCLSTAT3/5BT/NKFLT-ITD, IDH1/2, NPM1 AML germline mutations: RUNX1, CEBPA, GATA2, ETV6, DDX41, TERT, DKC1-IBMF, secondary MD
14、S AA 与hMDS鉴别诊断 1. 形态 2.克隆证据 3.克隆演变非肿瘤患者外周血DNA的全外显子测序authorNO.compositiongeneGenovese et al12,3806135 (psychiatric disorders), 6245(healthy Controls)unselected for cancer or hematologic phenotypesJaiswal et al17,18222 population-based cohorts in three consortia(genomic risk factors for cardiovascular
15、 morbidity and mortality) 160 genes ( known associated with myeloid and lymphoid cancersN Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2488-98N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2477-87CHIP, Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Poteniall Absence of definitive morphological evidence of a hematological neoplasm l D
16、oes not meet diagnostic criteria for PNH,MGUS, or MBL l Presence of a somatic mutation associated with hematological neoplasia at a variant allele freqency of at least 2%(eg. DNMT3A, TET2, ASXL1, JAK2, SF3B1, TP53, CBL, GNB1, BCOR, U2AF1, CREBBP, CUX1, SRSF2, MLL2, SETD2, SETDB1, GNAS, PPM1D, BCORL1) l Odds of progression to overt neoplasia are
