同位素示踪动力学

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1、第8章 同位素代谢示踪动力学 中国农业大学 齐孟文第8章 同位素代谢示踪动力学 8.1 概述1.基本概念 o 定义将同位素示踪的实验方法与动力学分 析的数学方法相结合，用以研究物质在系 统中的运动过程和经时变化规律的方法。 o特点a. 示踪物能与系统中的内源物相区分。b. 放射性示踪的探测灵敏度高，实验可 在不破坏正常生理状态的条件下进行。c. 样品分离、制备和分析简单。 o意义a. 指导实验设计 b.分析实验结果 一个简单的模型就能 提供许多有用的动力学参数，揭示出许多 新的规律。o 示踪方法 a.放射性 b.稳定性 利用标记化合物示踪所研究化合物踪 迹的方法。示踪的依据：1）化学、生物性

2、质相同的示踪一致性；2）标记化合物可探 测的物理上的可区分性。o动力学方法 1）物理模型-数学模型-方程解析- -动力学参数。2）非模型-用时间过程的统计学方法求 解动力学参数。o 动力学模型1）隔室模型 系统被看作是由若干个隔室 组成，物质在隔室的分布相对其向外运转 过程可以认为是在瞬时完成的，在任一时 刻隔室中的分布在动力学上是均一的，隔 室间的结构反映了物质间的交还关系。 2） 生物学模型，解剖单元-隔室- 结构联系-生理过程。o动力学方程根据过程方程的性质 1）线性动力学在正常的生理浓度或药理学研究的浓度范 围，物质的动力学行为一般可用一级线性动力 学方程表征。2)非线性动力学 米氏方

3、程。2.代谢库模型代谢库 代谢物质在动力学上均一的空间。代谢库模型 由若干个库室依物质的交换关 系联系起来而构成的系统。a 按与系统外有无物质交换分为 a1开放 a2封闭b 按系统的结构分为b1 链式系统b2 强连接 b3 中心库模型结构链接系统强链接系统中心库系统3.动力学特征物质在特定空间的量变规律或经时过程的特 征。若某一空间物质量的改变量与其物质量（浓 度）成正比，则称遵从一级动力学方程:(1.1)类似地，若有如下关系(1.2)则称反应为N级，N可以是任何非负实数。4 拉氏变换 o 定义拉氏变换(1.3) 式中， 为原函数， 为像函数。 o 拉氏逆变换(1.4) o 拉氏变换的线性(1

4、.5)o函数导数的拉氏变换(1.6)o常数的拉氏变换(1.7) 真分式多项式像函数的反演(1.8)式中， 为多项式 的根， 为分母多项式 中的 被 替代后，并删除零因子后的值， 是用 代替分子多项的得到值。8.2 两库系统系1.两代谢库系统模型及 其特征解两库系统系指由 两个隔室或代谢库所 组成的系统。图2.1 表示一个无限制的两 库系统。在无限制情 况下，系统中所有通 路都存在着物质交换 ，否则如果某些通路 被封闭，就称为有限 制系统。 X1X2k10k20图2.1 无限制两库系统模型 如果在t=0 时，向库1瞬时引入放射性 活度(或物质量)为 q10(或m10) 的标记化物 , 此后在系统

5、中按自身规律进行代谢, 对 于一个生理稳衡系统, 求物质态随时间的 改变率, 根据一级动力学特性及质量守恒 关系可得：t=0，(2.1) 对(2.1)式进行拉氏变换有(2.2)整理2.2)式, 得到关于及拉氏变换函数的正规方程 组 (2.3)式（2.3）方程组的解向量为(2.4)展开式(2.4)，最后得(2.5)式(2.5)中的分母是关于拉氏算符的二次多项式 , 设有两个不相等的根 及 ，将该二次多项式写成因式相乘的形式, 有(2.6)按真分式多项式拉氏逆变换公式求解, 最后得到 ：(2.7）式(2.7)所表示的动力学学特征曲线为一二次指 数函数,一般写成如下形式(2.8)式(2.8)中的指数

6、常数及系数D, 可由时间过程 数据经非线性拟合或残数图解法求出, 一旦求出 后, 系统的结构参数以及其它动力学参数便也可 求得。2.动力学曲线的拟合曲线拟合就是由实验 数据求出曲线解析式中的 最佳参数值。 在此，仅 介绍残数图解法。对于一 个符合两库系统的模型, 其库1的物质态随时间变 化具的曲线如图2.2所示 。在半对数坐标系中，曲 线的前半部下降较快，称 为分布相，而后半部下降 较缓慢，称为消除相。1）尾端直线设且 ，则当 , 即 时，或（2.9）数据处理对消除相作线性回归得一直线，有2）残数线将 转化为（2.10）数据处理将(2.10)式两边取对数,得即，实测值减去将分布相时间点代入消除

7、相方 程求得的外推值，得到残数直线方程。同样，可对库2进行解析,当所有的动力学参 数确定后，可进一步求解系统的结构参数。3.系统的结构参数系统结构参数, 可由动力学参数完全地确定 ，为此先给出一个所谓的工作方程, 作为求解 的基本关系式。将(2.5)和(2.6)式的分母分别 展开, 并比较S同次项的系数有(2.12)利用工作方程, 由已求出的动力学参数, 求解结构参数的过程如下: 8.3三库系统1.动力学方程图3.1表示一个无限制的三库系统。假定在 初始时刻，以脉冲方式向库1引的标记化合物, 此后标记化合物参与到系统的代谢循环,任何一 个库内物质态的改变速率，都等于进入与离去 速率之差, 而按

8、假定输入及输出都服从一级动 力学过程, 因此系统的动力学方程为:令 X1X2X3图3.1 无限制三库系统于是(3.1)根据微分方程的知识,方程(3.1)的通解(3.2) 指数常数由结构常数决定, 系数D由初始条件决定 。2.系统的结构常数求解(3.2)式中, 动力学参数可从对实验数据的 拟合得到，进而确定系统的结构参数。为此, 对(3.1)第一方程求二次和三次导数,并求初值 ，有(3.3)对(3.2)式,求其各阶导数,令t=0,为方便引 入如下符号(3.4) 于是i=1,2,3 (3.5)把（3.5）式代入（3.3）式：(3.6) 因此， 其中(3.7)对（3.1）式第2个方程求二、三阶导数，

9、 令t=0,并代入（3.5）式，得：(3.8)同理，由（3.1）第3个方程，有(3.9)可将（3.3）式表示为更简洁形式-矩阵代入（3.5）式，有用克莱姆法则，可直接求得以上各解。 8.4库室的确定为了解析动力学实验实验曲线，首先必须构 建适合库室模型，库室数目确定不当，将导致 错误的结果。如下介绍确定房室数目的方法。1 散点图法 在半对数坐标纸上绘制q-t图，若为一条直 线，可初步判定为单室系统，一处或两处出现 转折，可判定为二室或三室系统。2.残差平方和用动力学曲线的实测值与模型的理论计算 值的残差平方和S作为判定函数，残差平方和 越小，则契合程度越高，在拟合的房室模型中 ，S最小者即为所

10、求的房室模型。设动力学的实测曲线为q（t），模型拟合 曲方程为则加权残差平方和表示为式中，N为库室数，j为库室序数，Di和i为动力 学参数，M为采样次数，qi为实测值， 为理论 计算值，Wi为权重系数。加权的意义在于，一 组动力学时间点数据大小差别很大，为避免对 小数据的歧视，因此引入权重，通常取Wi=1/q ，当q的准确度大于q小的准确度时，取Wi=1； 相反的情况下，取Wi=1/q2。3.拟合优度拟合优度r12定义为在所有拟合的库室模型中，r12值大者即为 最佳的库室模型。4.F检验法F值按下式计算式中，Sw1及Sw2分别为所比较的两模型的加权残 差平方和，df为自由度，即实验数据点的数目

11、 减去参数的数目。如二、三库室的残数分别为4 和6，某实验有12个实验数据点，则上述两种模 型的df分别为8和6。5.AIC判据(Akaikes information criterion）Akaike 及Tanabe 根据随机误差遵 从Gaussion分布的假设，提出的一种 信息标准的判据为式中，为实验数据点的数目，为 房室模型参数的数目（P=2n，n为隔室个数 ）,Re为加权残差平方和。AIC值最小者即 为所求的房室模型。 举例以石吊兰素的药动学研究为例，参见大连医 科大学药学院临床药理教研室，韩国柱。1.散点图大鼠静注后石吊兰素的血药浓度-时间曲线 见图4.1。表4-1 大鼠静注石吊兰素

12、15mg.Kg-1后的血药浓度由图可见，血药浓度曲线初期下降很快， 后期下降缓慢，在30分钟有一转折，故可认为 该药的药动学可按两室建模。t（min）0510153045 60 90c（g.ml-1）411.92198.73161.48122.1583.6465.1949.8426.282.判据计算由表4-1所列数据，按一室及二室模型经最 小二乘法分别拟合，得方程式：利用测定值和计算值计算各种判据，结果见 表4-2。计算结果表明：SW值以二室为小；r值以二室为 大， F计算值大于F界值，差异显著；AIC值以 二室为小，四种判据均表明静脉石吊兰素药-时 数据属二室模型。8.5模型参数及意义1.消

13、除速度常数 消除是指系统内物质不可逆消除的过程，主 要包括代谢和排泄。消除速度与物质含量之间 的比例常数K称为表观一级消除速度常数，单位 为时间的倒数，为衡量物质从系统中消除的快 慢的物理量，在符合一级动力学假定的条件下 ，具有加和性，即总的消除常数等于各过程消 除常数之和。2.生物半衰期 化合物在系统内的含量或浓度下降一 半所需要的时间，以 表示，单位为时间 ，与消除速度常数之间的关系为因此，生物半衰期 也是衡量化合物消 除快慢或滞留长短的物理量。 3.表观分布容积当化合物的分布达到动态平衡时，系 统中的全部物质按浓度折算所相当的体积 ，意义在于说明化合物在系统中分布和蓄 积的程度。与化合物

14、含量X和浓度C的关系 为4.浓度时间曲线下面积AUC反映系统吸收化合物总量的物理量， 常用积分法求算。5.总清除率举例一种药物在体内呈双隔室特征，静脉注射1g 该药后，其在各时间的血药浓度数据见表5.1， 求解其动力学曲线及模型参数。表5.1 静注某药的血药浓度-时间数据T(h)0.165 0.5 1.0 1.5 3.0 5.0 7.5 10 C (g/ml )65.03 28.69 10.04 4.93 2.25 1.34 0.71 0.37解： 1）曲线参数 o 利用曲线未端求解，B。对图中曲线最后4点求 线性回归，有o 利用残数法求解,A。计算公式：计算结果见表5.2表5.2残数计算表对残数点进行线性回归有又T C C Cr0.165 0.5 1.0 1.5 65.09 28.69 10.04 4.93 4.67 4.28 3.76 3.31 60.36 24.41 6.28 1.622）结构参数3）分布相、消除相半衰期4）中央室的表观分布容积5）中央室血药浓度-时间曲线面积6）中央室总的清除率