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1、帕金森病的诊断和鉴别诊断 Diagnosis of PD on Cases and Video徐评议中山大学附属第一医院神经科帕金森病发病情况:我国帕金森病(PD)200万Zhang Z, et al. Lancet. 2005无症状前1020年，黑质多巴胺(DA)神经元大量变性病理发展：发病机制:替代疗法5年后逐渐失效, 难以控制的不良反应;且DA 神经元持续变性,需发展新的治疗方法，干预疾病发展治疗现状:发病机制不清:环境因素、遗传易感、老年背景社区PD病人未诊率张振馨教授，2005 Lancet中国PD病人不但数量多,而且增长趋势最猛。 (Dorsey et al., Neurology
2、 2007)帕金森病在中国Genotype-phenotype correlationDickson et al, Lancet Neurol 2009; 8: 115057帕金森病的发病机制l Loss of nigral cellsl Presence of Lewy bodieslDeposition of reactive microglia and other inflammatory cellsShults, PNAS 2006; 103:1661帕金森病的病理学标志运动症状n静止性震颤 n肌强直 n运动迟缓 n姿势平衡障碍非运动症状:n精神症状：抑郁、焦虑，认知 障碍，幻觉，淡漠
3、，睡眠障碍n自主神经症状：便秘，体位性 低血压，出汗，性功能障碍， 排尿障碍，流涎。n感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛 ，RLS，嗅觉障碍 帕金森病的临床症状静止性震颤1,2 70% 病人会出现 手“搓丸样” 样震颤 可累及嘴唇，下颌，双腿肌强直1,4 90% 的病人会出现 “齿轮样强直” 或 “铅管样强直” 运动迟缓1,3,4 80% - 90% 病人会出现 PD病人最常见的运动不能症状1. Jankovic. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79(4):368-376. 2. Bhidayasiri. Postgrad Med J. 2005;81(962
4、):756-762. 3. Berardelli et al. Brain. 2001;124(pt 111):2131-2146. 4. Weintraub et al. Am J Manag Care. 2008;14(2 suppl):S40-S48.帕金森病的早期症状帕金森病早期症状-嗅觉减退*PLEASE INSERT Presentation title9Braak H et al. Stages in the development of Parkinsons disease related pathology. Cell Tissue Res 2004; 318: 121-13
5、4. 病理 进程图示展示了PD的并请进 程，从最早期症状（常为 非运动症状）到疾病诊断 和贯穿早期而和晚期的疾 病治疗。早期（稳定） 动作迟缓 强直 静息性震颤 （伴或不伴非运动症状）10年0年2年5年10年15年出现 运动症状临床前期 嗅觉丧失 快速眼动时相睡眠 障碍 便秘 焦虑 抑郁 色觉损害晚期运动并发症 剂末现象/异动症 步态和平衡障碍 构音障碍非运动并发症 认知下降/痴呆 抑郁 精神症状 自主神经功能障碍 睡眠-觉醒失调临床表现 70岁以上发病 者, 可不出现震颤 部分患者可合 并姿势性震颤1. 静止性震颤(static tremor)姿势性震颤幻灯片所用视频1.1.mp4v 铅管样
6、强直(lead-pipe rigidity) n 屈肌小脑/自主神 经;此外，相当部分可有锥体束征、脑干损 害（眼外肌瘫痪）、认知功能障碍等。多系统萎缩 (Multiple system atrophy, MSA) 鉴别诊断O P C A临临床亚亚型传统传统 名称帕金森综合症 （MSP） （Parkinsonism）纹体黑质变 性 （Striatonigral degeneration ）自主神经功能不全 （MSA） （Autonomic dysfunction）Shy-Drager综合症 （Shy-Drager syndrome） 小脑共济失调 （MS-C） （Ataxia）散发性橄榄脑桥
7、小脑萎缩 （sporadic Oliverpontocerebellar atrophy ） MEDLINE数据中，散发型OPCA、SDS和SND均归类在MSA中多系统萎缩 (Multiple system atrophy, MSA) 鉴别诊断 少动-僵直、姿势不稳，震颤占2/3, 9%搓丸状 30%早期对左旋多巴有效,可有口面肌张力障碍 自主神经功能不良：发生早于PD 广泛受累97%：尿失禁71%、尿贮留27%，大 便失禁2%，姿势性头昏68% 5年内发展迅速，发病症状对称 早期发生言语、吞咽困难，喉鸣(嗯)多系统萎缩MS-P 鉴别诊断 睡眠呼吸暂仃, REM睡眠行为障碍 肌阵挛 冷手征(c
8、old hands sign，不见于IPD) 情感释放 肢体挛缩：多见于MSA或CBD，少见IPD,最终锥体 束受损 近10%PD病理学证实为MSA多系统萎缩MS-P 鉴别诊断运动障碍表现 50岁后发病，起病隐袭，缓慢进展 轴性肌张力障碍:头颈后伸、身体笔直、肘膝部伸直， 前屈、弯腰难 特殊步态、平衡障碍:行走呈大步状，膝部伸直状，转 身时双下肢易交叉，容易跌倒 自主运动减少，动作缓慢、笨拙 假性球麻痹 惊讶状面容、面具脸、震颤、面肌痉挛、锥体束征等见 少数病人进行性核上性麻痹(PSP)鉴别诊断进行性核上性麻痹(PSP)鉴别诊断进行性核上性麻痹(PSP)鉴别诊断幻灯片所用视频病例讨论-2陈汉东
9、.mp4进行性核上性麻痹(PSP)鉴别诊断幻灯片所用视频幻灯片所用视频 核上性眼肌麻痹(垂直凝视) 常伴额颞痴呆/假性球麻痹 构音障碍56(11 suppl 5):S1-S88.左旋多巴3-O-甲基多巴 COMT抑制剂 如 恩他卡朋多巴胺多巴脱羧酶抑制剂 如卡比多巴高草香酸早期PD的治疗药物治疗原则“它的确是治疗药物中当之 无愧的“金标准”；几乎所有 帕金森病患者都能从中获益 ，几乎所有PD患者最终都 需要求助于它。的确，它开 辟了PD治疗的新时代”瑞典科学家Arvid Carlsson因 发现多巴胺在脑组织中的神 经递质作用获得2000年诺贝 尔医学生理学奖-王新德帕金森病P-265左旋多巴
10、的历史评价 左旋多巴相关运动并发症随治疗时间延长而显著增加1 高剂量左旋多巴-诱发运动并发症-独立危险因素21. Sharma, J. C., et al,. Relationship between weight, levodopa and dyskinesia: the significance of levodopa dose per kilogram body weight. Eur J Neurol 2008, 15: 493496 2. Garcia Ruiz, PJ., et al., Motor complication in Parkinson disease: aprosp
11、ctive follow-up study. Clin Neropharmacol, 2004. 27(2):p. 49-52非左旋多巴药药物包括多巴胺受体激动剂动剂 、司来吉兰兰、金刚烷刚烷 胺或以上药药物联联合左旋多巴对PD长期治疗的局限性香港:帕金森病运动波动和异动症症状波动异动症运动并发症发生的比例%1.刘春风, 帕金森病患者运动障碍和症状波动的影响因素, 中华神经科杂志 2003/06 中国： 1.左旋多巴平均日剂量和病情严重程度是运动障碍的主要影响因素 ； 2.治疗时间 是症状波动的影响因素，与国外的研究结果相近 3.用药10年以上运动并发症的发发生率几乎为为100%。服用左旋多巴
12、5-10年中国PD患者的运动并发症“接受左旋多巴治疗5-10年的患者，其运动并发症发生率为50-90%，这是造成患者 残疾的最主要原因”“低龄起病的患者其运动并发症发生率为 100%”左旋多巴与运动并发症左旋多巴治疗的限制“尽管左旋多巴为患者带来治疗帕金森病 的益处，伴随长期治疗的不良反应却限制了它 的使用”美国帕金森病治疗指南-药物治疗评述2009年5月 中国帕金森病治疗指南（第二版）最新指南权威推荐帕金森病早期药物治疗新进展 受体激动剂帕金森病早期药物治疗新进展 受体激动剂药效并发症病程 3-5 3-5 年后进入中晚期年后进入中晚期剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知功
13、能障碍1.470.970.37帕金森病的病程进展L-Dopa导致的运动并发症运动波动： PD患者反复经历“开期”和“关期”两个时相的症状变化“开期”： 药物治疗能够满意缓解运动症状，恢复运动功能的时期（on ）“关期”： 药物治疗无法满意缓解运动症状，恢复运动功能的时期（off ）L-dopa血浆半衰期1-1.5小时PD 早期，给与单剂量L-dopa后患者症状缓解的时间 （短期有效时间：“开期”4小时）剂末现象：口服单剂量L-dopa后患者症状缓解的时间 逐渐变短（“开期”2周）前强啡肽mRNA （3小时-2周 )中间棘状神经元强啡肽能细胞中间棘状神经元（MSN）异动症生成信 号通路异动症非异
14、动症ERK :细胞外信号调 节激酶1，2神经可塑性的细胞膜 MAPK家族主调节 因 子fos B:诱导转录 因子,调节 持续性 基因表达PDyn:前强啡肽。 神经递质 相关基 因效应基因异动症大鼠纹状体神经元出现大分子变化氯苯咪脲改善左旋多巴和D1受体激动剂诱导 的AIMs AIMS试验累计AIM评分旋转试验MTEP,选择性mGluR5拮抗剂谷氨酸受体5（mGluR5）拮抗剂可降低 ERK1/2/FosB/Pdyn诱导异动症多巴胺去神经支配黑质纹状体多巴胺贮 存能力丢失血清素神经元末梢导 致多巴胺释放多巴胺受体超敏5HT1A/1B 激动剂新左旋多巴给药方 法（十二指肠给药 ；基因治疗）药物:C
15、DS突触后受体和/或 信号通路药物作用 （mGluR5拮抗剂)基底节输出结构 放电模式改变（ Gpi/SNr)脑深部电刺激术 ？左旋多巴治疗 脉冲式给药细胞外液多巴胺 浓度间歇性升高纹状体D1+GABA等 受体神经元异常信 号帕金森病异动症的预防,治疗策略临床药理学依据CDS剂量 变换剂型 变换给药方式变换药物种类的添加帕金森病治疗的核心 概念 优化多巴胺能药物-药物代谢动力学 纹状体多巴胺浓度-保持基本稳定 纹状体多巴胺受体-持续激活 目的： 预防/治疗运动并发症持续性多巴胺能刺激（CDS）持续性多巴胺刺激治疗（CDS) ： 维持多巴胺受体的持续有效激活 改变左旋多巴给药方式，如持续静脉内注
16、射药物或肠道给药 联合用药，如左旋多巴联合儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂恩他卡朋结合异动症的临床特征调整用药： 对于峰期异动症，可减少左旋多巴的用量、相应增加给药次数，并联用多巴胺 D2/D3受体激动剂 普拉克索 泰舒达等Drug Discovery Today，2010 ，15：867-874帕金森病异动症治疗策略多巴胺受体激动剂病例讨论-1主诉 女，61岁，先后双下肢不自主震颤4年，头晕伴双下肢无力1周现病史 4年前无明显诱因出现双下肢（先左下肢，1.8年后右下肢）静止性震颤 、麻木，动作不灵活，行走缓慢，小碎步，转身困难，言语较细弱 ，四肢当时行走可。 无头痛、头晕，复视；无视物模糊、听力下降，无吞咽困难、饮水呛 咳等。外院门诊拟诊为“帕金森病”，陆续予“美多芭，泰舒达，咪多吡，息宁” 等对症处理，双下肢震颤、麻木、动作不灵活等症状明显
