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1、抗菌药物应用新观念及新进展滥用抗菌药物表现种种：资料 西方发达国家医院抗菌药物的使用率为 30%，美国是20%、英国是22%，我 国规定为50以下。但是： 我国医院抗菌药物的使用率，1997年 中国药学会的统计是：三级医院70%； 二级医院80%； 一级医院90%。滥用抗菌药物表现种种：资料 WHO的统计结果表明，中国有二分之一的 儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用 抗生素进行治疗。就整个国家来说，有50% 的人生病时使用抗生素。 全国儿科哮喘协作组于1998-1999年对全 国83万名0-13岁儿童支气管哮喘患病情况 调查显示，94%以上的哮喘儿童应用抗菌药 物治疗。其中除部分哮喘患者合
2、并感染为必 须用药外，多数为盲用或滥用。滥用抗菌药物表现种种：资料 国内每年有20万人死于药品不良反应 其中的40死于抗生素滥用抗菌药物滥用的最主要领域 内科抗菌药物使用 无指征预防使用：病毒性感染，无细菌感 染征象的预防用药，化、放疗病人的常规 预防，免疫功能受损患者的常规预防 超广谱抗菌药物及不合理联合用药 外科抗菌药物使用（未执行围术期用药） 手术前常规预防用药 手术后使用率几达100%，且长期预防用 药为主 围术期使用广谱抗菌药物滥用抗菌药物后果： 上海统计医院院内感染中,耐甲氧西林的金黄色葡萄 球菌（MRSA）的发生率,70年代为5%,80年代为 24%, 90年代为60%。 在MR
3、SA中： 90100的对青霉素耐药 对氨基苷类和喹诺酮类耐药达到90以上 对四环素耐药率达90100%； 对氯霉素耐药率达5080%； 对头孢噻吩耐药率为2444%。 医院感染的问题越趋严重，而更严重的是医院感染 造成的严重后果。抗感染治疗选择是 临床上最困难的用药决策 要不要进行抗感染治疗？（是感染性疾病吗） 用那一类抗感染药物？（是细菌、真菌或其他病原体感染） 用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染） 细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监测结果如何） 用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物PK/PD） 静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度） 药物能达到感染部位如肺脓肿内部吗
4、？（药物的组织浓度） 药物作用够强大吗？（杀菌或抑菌，要联合用药吗） 病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能等副作用） 没有更便宜但效果仍良好的药物？（药物经济学分析） 用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题） 会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响） 会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度） 优化抗菌治疗的概念 2005年Owens RC等主编和出版抗生素优化 ：临床实践的概念和策略，同年4月新英 格兰医学杂志发表书评，予以推荐，标志 着抗菌药物优化治疗理论和实践的阶段性成 果并得到公认。 定义：“达到最佳疗效而选择性耐药压力最 小的抗菌药物治疗”优化抗菌治疗优点 与“合理应用抗菌药物”的
5、比较不仅疗效好，而且要求能够防止 耐药和更好的药物经济学效果。 与“抗菌药物监管”的比较将控制抗菌药物应用及将药物用 得更好统一起来，更全面，更平衡。细 菌人 体 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是 确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PK PD理论成为临
6、床优化给药方案的重要依据。理论基础-PK/PD* PK研究机体对药物的作用 * PD研究药物对机体的作用,剂量对药物的影响 ,药物对临床疾病的效果 * PK/PD将剂量时间浓度效应的关系联系在 一起研究根据PK/PD参数的特点将抗菌 分为三大类3 3时间依赖杀菌剂2 2浓度依赖性药物1 1时间依赖性且PAE较长PK/PD参数与临床疗效关系n*时间依赖杀菌剂* -内酰胺类.克林和大环.四环.链.万古* 在 MIC4-5 倍时,杀菌率即处于饱和* 杀菌作用依赖于接触时间* TMIC是与疗效相关的主要参数抗菌药合理应用的药效学考虑 时间依赖型的抗菌药物TMIC% =TMIC% =TMIC给药间隔TM
7、IC给药间隔时间浓度* TMIC： 血药浓度超过MIC的维持时间 * TMIC%：血浓度超过MIC时间与给药间 隔的比值抗菌药合理应用的药效学考虑 时间依赖型抗菌药物* -内酰胺类* 血药浓度高于 MIC 的时间是最主要参数* 给药间期并不需要都超过MIC* TMIC% 30-40% 起效* TMIC% 40-50% 保证有效的细菌清除临床合理給药间隔* T1/2大于2的-内酰胺1-2g,TMIC达12小时的 有头孢替坦,头孢尼西,24小时的有头孢曲松* T1/2 为1-2h氨曲南,头孢唑类需每日多次给药* 碳青霉素烯：亚胺培南,美罗培南对繁殖和静 止期细菌有强大杀菌活性,又有较长PAE,可适
8、 当延长给药间隔PK/PD参数与临床疗效关系* 浓度依赖杀菌药物* 有持续的后效应* 氨基糖苷类.喹诺酮类.甲硝唑* 投药目标达到最大药物接触,药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大* 24小时AUC/MIC.峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数浓度依赖性药物及评价参数 主要评价参数：AUC0-24/MIC (AUIC) Cmax/MIC血浓度MICCmaxAUC（effect）AUC024Cmax/MIcAUC/ MIC临床合理給药间隔 氨基糖苷类日剂量单次给药： 提高抗菌 活性 氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素，其 Cmax/MIC与临床疗效呈正相关 在日剂量不变情况下,单次给药可获得比 多次给药更
9、高的Cmax,使Cmax/MIC值 增大，明显提高抗菌活性和临床疗 但注意Cmax不得超过最低毒性剂量临床合理給药间隔 喹诺酮类喹诺酮类属浓度依赖性抗 菌药,评价疗效的主要参数为Cmax / MIC 、AUC / MIC, 给药间隔可参考Cmax / MIC , AUC / MIC, T1/2和PAE 时间依赖性且抗菌作用时间 PAE较长的抗菌药物* * 阿奇霉素等新一代大环内酯类、链阳 菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗 真菌药等 * 头孢曲松T1/2 8h,因此在临床设计给药 方案时,是非常重要的依据衡量各种各抗菌药物 PK/PD 的指标血中浓度時間MIC氨基糖苷类的安全性月刊薬事2003
10、.5vol.458 森田邦彦（慶応大）Time above MICTime above MIC 内酰胺类,大环 内脂类,糖肽类的 治疗效果谷浓度AUCAUC / / MICMIC 喹喏酮类的 治疗效果峰值峰值 氨基糖苷类 的治疗效果优化抗菌治疗策略旧观念新观念 初始选用青霉素正确的初始治疗，然后 降阶梯治疗 小剂量高性价比重拳猛击低剂量=更少的副反应低给药剂量耐药长疗程2周很少超过7天恶化痊愈临临床用药观药观 念优化抗菌治疗策略可以借鉴 和研究的 策略抗菌药物干预1234转换治疗循环治疗降阶梯策略5短程治疗 治疗反应分组 临床有效组：转为口服、出院 缺乏临床反应：需在治疗3d才能判断 临床恶化
11、组：最早可发生在2448h内 处理原则 2组和3组病人需重新评估起初的治疗 和进一步完善诊断 原则上72h不更换抗生素，除非有明确 的临床恶化证据和细菌学的依据转换治疗疗效评估转换治疗静脉口服 降级治疗血清浓度降低内酰酰胺类类，如头孢呋头孢呋 辛酯酯片(空腹 36%，餐后52%) 序贯治疗血清浓度不变氟喹诺酮类，如左氧氟沙星片 99%、莫西沙星片 91%优点：节约费用保证疗效减少医院感染早日回归家庭和社会口服吸收达60%-90%药物 多西环素、米诺环素、利福平、克林霉 素、头孢氨芐、头孢拉定、阿莫西林、 甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑循环治疗2003年法国报道，Pellegrin大学医院自1996
12、年起7年内 在呼吸机相关性肺炎(VAP)治疗中实施循环用药： 早发性VAP(7d)：按阿莫西林克拉维酸、头孢噻肟、头孢 曲松、头孢吡罗的顺序每个月轮换； 晚发性VAP(7d)：按头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亚胺 培南、替卡西林克拉维酸、头孢他啶的顺序每个月轮换； 结果表明VAP发生率从23降至16.3(P=0.002)，晚发性 VAP患者G-杆菌对抗生素特别是对哌拉西林/他唑巴坦和头孢 吡肟的敏感性改善。抗生素替换应注意的问题（多数学者观点 ） 抗生素替换有助于遏制一定环境内已经存在的G-杆菌的某种严重耐药问题，并可能提高初始经验性治疗的成功率 准确掌握对原来用药的耐药机制是替换取得成功的关键
13、。用于替换的抗生素应不受原耐药机制的影响:u 产ESBL菌的流行：酶抑制剂复合物替换第3代头孢菌 素u 产AmpC酶细菌的流行：第4代头孢菌素替换3代头孢 菌素抗生素替换应注意的问题（多数学者观点 ） 抗生素替换过程中应尽量避免产生挤压耐药气球的效应即新耐药细菌的出现取代原耐药细 菌的消失u 理论上，多样化用药可更好地避免致病菌长期面临一种或某几种特定抗生素的耐药选择压力。越来越多的 学者倾向于以多样化用药来代替某几种抗生素的循环 。u 临床工作中如何真正确保用药多样化？抗菌药物策略性干预 在ICU内有计划的实施可能有助于减少耐药和某 些耐药菌的选择与流行，如头孢他啶高度耐药菌 株流行时换用头
14、孢吡肟有助于头孢他啶耐药的控 制；派拉西林/三唑巴坦尚可减少MRSA和耐万古 霉素肠球菌（VRE）的流行。 变循环用药为主动干预，目标更明确（依据药敏 结果，针对性替换抗菌药物）根据耐药率处理(卫生部文件 ) 30%:预警至医院和临床 40%:慎重经验用药 50%:按药敏用药 75%:停用,何时复用按药敏监测结果抗菌药物干预 已有不少研究证明，干预策略可以降低产ESBLs的肺炎克 雷伯菌等肠杆菌科对头孢他啶的耐药率，恢复其敏感性。 由于作为产ESBLs危险因素的头孢菌素的限制使用，减少 了多重耐药菌的出现，除头孢他啶外的其他药物如阿米卡 星、环丙沙星、也包括哌拉西林/他唑巴坦本身的敏感性 亦提
15、高。 部分研究还表明，应用哌拉西林/他唑巴坦干预还伴随有 耐万古霉素肠球菌(VRE)和MRSA的分离率降低。降阶梯策略 “降阶梯”策略：危重病人的经验性治疗必须覆盖 所有可能的病原体，采用抗假单胞菌-内酰胺类 联合氨基糖苷类或喹诺酮类，4872h后一旦获得 可靠病原学诊断即改为选择性目标治疗，所谓“降 阶梯”治疗，它有助于降低重症肺炎的病死率和防 止广谱联合治疗，不适当长时间使用导致耐药与其 他不良后果。“降阶梯”的目的 “抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗生素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐药的需要。”短程治疗 减少抗菌药物暴露时间可以减少耐药率 结核和抗疟短程治疗的成功激发起人们对抗菌治疗短 程疗法的探索，目前已在呼吸道感染、泌尿道感染、 肠道感染、伤寒、复杂性腹腔感染、心内膜炎和导管 相关性血流感染进行了广泛的研究，大多获得正面结 果。大剂量-MPC理论MPC理论中的几个关键概念MPC：指抑制第一步或下一步耐药突变株 生长所需的最低抗菌药物浓度，当药物 浓度高于MPC时，病原菌必须同时发生 两次或更多次耐药突变才能继续繁殖， 因此MPC代表一个严格限制耐药突变株 选择的抗菌药物浓度阈值。血清或组织中药物浓度服药后时间MICMPCMSWMPC-防细菌变异浓度 （mutant preven
