肺癌的靶向治疗

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1、肺癌的靶向治疗南京医科大学第一附属医院 肿瘤中心 束永前靶点Growth factorsTumourvasculatureDisseminatingtumour cellsInvasion Cell cycle controlProliferatingtumour cellsAngiogenesisSignal transduction靶向治疗的常见种类 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制 剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替 尼（Erlotinib, Tarceva）； 抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux ）；

2、抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）； Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib） ； 血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab (Avastin)；靶向治疗的常见种类 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； IGFR1激酶抑制剂，如NVPAEW541； mTOR激酶抑制剂，如CCI779； 泛素蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶 （HDACs）抑制剂等。 EGFR the epidermal growth factor transforming gr

3、owth factor-. TK and secondary signaling pathways,EGFR变异和过表达 60% to 80% 肺癌病人的EGFR变异或上调 EGFR过表达：肺鳞癌 (84%), 大细胞 (68%), 腺癌 (65%)EGFR途径药物 EGFR单克隆抗体结合 (cetuximab） 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib Iressa).Gefitinib上市前 选择性EGFR TK inhibitor 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治 疗 起初的研究是满意的。 gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、 PFS

4、和TTP Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效 ，对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果 ，毒性也适度。Gefitinib上市后 ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), 安慰剂对照随机的 Phase III trial。 1,600 复治病人, 结果没有统计学上的生存期 的差异。 不再推荐使用。 上市后第二个试验INTEREST, 在1,400 个复治的有转移或复发的病人中比较了 docetaxel 和gefitinib 的疗效，2007年将公布 结果.Erlotinib Erlotinib,另一种奎那唑啉类化合物

5、, 可选 择性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并减少 EGFR 的自身磷酸化作用, 从而导致细胞 生长停止和走向凋亡 erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存 优势 FDA批准用于局部晚期或转移性的 NSCLC （至少先前有一个化疗方案失败 ）.ErlotinibTRIBUTE研究 北美TRIBUTE 研究，Phase III 试验，1059 初治病人，随机接受 erlotinib (150 mg/d)或 者安慰剂联合carboplatin-paclitaxel OS、MTTP、客观反应无差异 副作用相似， erlotinib组腹泻发生率稍高 (47.7% vs 43.2%).Erloti

6、nibTRIBUTE研究 TRIBUTE研究亚组分析显示 不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期 的益处(median survival, 23 vs 10 months; hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.28-0.85)ErlotinibTALENT研究 TALENT研究，国际 Phase III trial ， 1172 个初治进展期NSCLC病人随机接受 erlotinib （150 mg /d） 或安慰剂 联合6周期 GP方案 Erlotinib GP没有改善 OS、TTP和QOL 毒性相似， erlotinib 组3

7、/4度腹泻 (6% vs 1%) 和3/4度皮疹 (10% vs 1%)发生率稍高 .EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC西妥昔单抗( C-225) 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可以 阻断EGF 和TGF与EGFR 的结合。这一竞 争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的 酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。 结直肠癌和头颈部鳞癌(Median survival 54m vs. 28m ,P=0.02) 有效Cetuximab临床研究 NSCLC研究正在进行。 一线转移性NSCLC中，

8、研究了cetuximab联合 PC, GCb, and VC. 二线治疗中, 报道了docetaxel (75mg/m2 I.V. every 3 weeks)联合cetuximab (400mg/m2 I.V. week 1, then 250 mg/m2 weekly thereafter) 治疗 EGFR-positive肿瘤. 化疗失败的病人中仍 有25%-30% 的RR. 一个Phase III trial 正在比较docetaxel或 pemetrexed cetuximab的疗效EGFR靶向治疗的疗效预测标志 EGFR治疗效果不同？ 亚组分析现实了 在日本人种中女性、 不吸烟、支

9、气管肺泡癌的总有效率高， 其存在高频的EGFR mutationsEGFR靶向治疗疗效的标志 EGFR变异可以作为EGFR靶向治疗的预测指标 TK domain of the EGFR 变异gefitinib有效 TK domain of the EGFR无变异 gefitinib不反 应 EGFR mutations erlotinib有效 EGFR 无变异 erlotinib无效EGFR靶向治疗疗效的标志 K-ras变异EGFR下游的MAPK（mitogen- activated protein kinase) 信号通路预后差 肺腺癌中，吸烟与K-ras变异有关 TRIBUTE研究中，K-

10、ras变异者生存期和TTP 短VEGF Signaling Pathway 血管生成的作用 VEGF (Vascular endothelial growth factor ) 及其变异体 VEGFRbevacizumab 重组人源化VEGF单抗 Bevacizumab与标准化疗联合首次显示了生存优势 E4599 试验表明贝伐单抗+ 紫杉醇+ 卡铂治疗B 期和期的非鳞癌与单纯化疗相比, 可使有效率从 10% 提高到27% , 中位无进展生存期从4. 5 个月提 高到6. 4 个月, 中位生存时间从10. 2 个月提高到12. 5 个月。 但在贝伐单抗治疗组15% 25% 有不同程度的高 血压,

11、 3% 到5%出现蛋白尿。ZD6474 (AstraZeneca) 范得他尼( vandetanib, ZD6474 , 商品名Zactima) 合成的苯胺喹唑啉化合物, 为口服的小分子多 靶点酪氨酸激酶抑制剂( TKI ) , 可同时作用于 EGFR、VEGFR和RET 酪氨酸激酶, 还可选择性 的抑制其他的酪氨酸激酶( 如Flt-1、PDGFR、 Tie-2、FGFR-1 、erbB2、IGF-1R 等) 以及丝氨 酸苏氨酸激酶( 如CDK2、AKT、PDK 等) 。范得他尼 期临床研究显示剂量限制性毒性为腹 泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是 腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的 QT间期

12、延长。毒副作用与剂量相关, 最 大耐受剂量( MTD) 为300 mg。 2006 年2月批准范得他尼为治疗甲状腺 癌快速通道药物。范得他尼003 号研究 003 号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二 线化疗失败的168 例晚期NSCLC 的疗效。 与吉非替尼相比, 范得他尼明显地延长了有效率和 PFS( 分别为8% 和1% , 11. 9 周和8. 1 周, P =0. 011) 。 试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病 控制率为14% , 而用范得他尼代替吉非替尼治疗的 病人疾病控制率达到32% , 预计中位总生存由范得他尼吉非替尼为6. 1 个月, 而由吉非替尼范得他尼为7.

13、 4 个月( HR = 1. 19, 95%CI = 0. 84-1. 68)范得他尼006 号研究 006 号研究比较TXT 75 mg /m2+ 范得他尼( 100 mg 或300 mg) 或TXT + 安慰剂对127 例B- 期一线 铂类化疗失败的NSCLC 患者的疗效和毒副作用。 结果表明范得他尼300 mg 组的有效率, 疾病控制率 和生存明显优于范得他尼100 mg 组和TXT 单药组( 有效率分别为18% , 26%和11% ; 疾病控制率各组 分别为64% 、83% 和56% ; 存活时间分别为18. 7 周, 17. 0 周和12 周) 。范得他尼其他研究 评价范得他尼联合紫

14、杉醇( 200 mg /m2 ) + 卡铂( AUC = 6) 一线治疗B-期NSCLC 的初步试验结 果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治 疗NSCLC, 没有明显增加3 /4 度的不良反应。 目前仍在进行的期临床试验有单药范得他尼治疗 化疗放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌; 启 动或即将启动的期临床试验有范得他尼对比艾罗 替尼二线治疗NSCLC 等。Trials of Angiogenesis Inhibitors in NSCLC其他VEGF途径药物 口服多受体TKIs，对VEGF、血小板生 长因子蛋白受体均有显著的抑制作用。 期临床试验研究,对细胞因子难控制 的肾细胞癌的治疗

15、效果确切，患者对治 疗的耐受性良好，副反应易处理 AG-013736其他VEGF途径药物 口服小分子药物, 能够抑制VEGF-R2、-R3 和-R1 以及血小板衍生生长因子( PDGFR-) 、KIT、 FLT-3 和RET 的酪氨酸激酶活性, 通过特异性阻 断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。 由于目前临床上除了格列卫以外, 没有治疗晚期 胃肠间质细胞瘤的药物。治疗肾癌的药物也很少, 所以sunitinib 的II/III临床试验结果令人鼓舞。Sunitinib( Sutent, SU11248)AZD2171 口服药物,它主要抑制VEGFR-1、EGFR -2、VEGFR-3和PDGFR。 其他VEGF途径药物MAPK/Ras/Raf Pathway FTIs(法尼基转移酶抑制剂) 是表达ras变异基因的关 键酶. FTIs包括SCH66336 (lonafarnib;Sarasar, Schering -Plough), R115777 (tipifarnib;Zarnestra, Janssen Pharmaceuticals), and BMS-214662 (Bristol- Myers Squibb). 临床前研究中FTIs 对头颈部鳞癌和NSCLC细胞均 有抑制作用。 大量 Phase I trials 证明了FTIs的安全性和有