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1、1科素亚异议处理2异议处理目录仅供内部使用1. 针对科素亚强效降压2. 针对科素亚确切的肾脏保护3. 针对科素亚减少卒中3科素亚强效降压异议处理（1）仅供内部使用4仅供内部使用异议处理的核心观点1.代文的降压疗效优于氯沙坦2.代文：更平稳降压3.保护靶器官、降低总体心血管风险是高血压治疗的核心目的代文：靶器官保护证据全面、一致的ARB5代文的降压疗效优于氯沙坦Point 1仅供内部使用6交叉研究(拉丁方设计)： 代文80mg降压疗效优于氯沙坦50mg数据已减去安慰剂效应; #坐位 DBP 95 且 115 mmHg; *4周治疗周期; * 各组 p0.001 vs. 安慰剂. p0.05 vs
2、. 替米沙坦和氯沙坦组 Fogari et al. Curr Therapeut Res 2002;63(1):1-1430 名轻轻中度高血压压患者交叉试验试验治疗疗26周#-7.5*-10.1*-8.1*SBP-9.3*-7.5*-7.5*DBP-10-40平均平均4 4周血压改变周血压改变* * (mmHg)-2-6-8-12缬缬沙坦 80 mg氯氯沙坦 50 mg替米沙坦 40 mg缬缬沙坦 80 mg氯氯沙坦 50 mg替米沙坦 40 mg7荟萃分析结果： 代文80mg降压疗效与氯沙坦100mg相当; 代文160mg降压疗效显著优于氯沙坦100mg8代文的降压疗效优于氯沙坦代文起始剂量
3、 80mg更优剂量160mg氯沙坦起始剂量 50mg双倍剂量100mg仅供内部使用代文80mg降压疗效优于氯沙坦50mg，与氯沙坦100mg相当 代文160mg降压疗效显著优于氯沙坦100mg9代文：更平稳降压Point 2仅供内部使用10代文：平稳降压，平滑指数优于氯沙坦SBPDBP1.191.291.41.450.70.98 0.831.180.611.040.721.2900.20.40.60.811.21.41.62周2周4周4周Fogari R, et al. Current Therapeutic Research 2002; 63(1): 1.* P0.001 vs.氯沙坦和替米
4、沙 *P0.01 vs.氯沙坦和替米沙坦缬沙坦氯沙坦替米沙坦平滑指数*11保护靶器官、降低总体心血管风险是高血压治疗的核心目的代文：靶器官保护证据全面、一致的ARBPoint 3仅供内部使用12代文：全面保护心脑，证据更加充分、一致 获益减少心血管事件减少卒中代文心血管死亡39-45% 心衰住院47% 心绞痛住院65% 心绞痛发作49% 卒中/TIA40-45%氯沙坦LIFE（） OPTIMAAL（） ELITE II（）证据不够充分 LIFE减少卒中：vs. 受体阻 滞剂13代文：改善糖代谢、预防糖尿病，证据最 充分、一致的ARB仅供内部使用ARB减少NOD的证据分布既往心血管高危患者研究I
5、GT人群的糖尿病预防研究氯沙坦（LIFE研究） 但是，对照药物是增加NOD风 险的受体阻滞剂代文 Kyoto Heart VALUE （一致减少NOD） NAVIGATOR （首个以主要终点被证实减少 NOD的降压药物）14代文： 唯一拥有FDA心梗后、心衰适应症的ARB代文氯沙坦 厄贝沙坦替米沙坦坎地沙坦大规模循证证实对心梗后 患者的预后有益并获得 FDA心梗后适应症大规模循证证实对心衰患 者的预后有益并获得 FDA心衰适应症15科素亚确切的肾脏保护异议处理（2）仅供内部使用16异议处理的核心观点： 代文：真正改善预后、为CKD患者提供心肾 全面保护的ARB1.氯沙坦：并非唯一具备确切肾保护
6、作用的ARB代文：肾保护证据更加丰富的ARB2. 心血管疾病是影响CKD患者预后的重要因素代文：全面、一致的心血管获益，为CKD患者提供心肾双重 保护仅供内部使用17氯沙坦：并非唯一具备确切肾保护作用的ARB代文：肾保护证据更加丰富的ARBPoint 1仅供内部使用18科素亚、代文在肾脏事件链上的证据分布： 代文：肾保护证据更加丰富的ARB仅供内部使用危险因素 糖尿病 高血压内皮功能 障碍微量 白蛋白尿大量 蛋白尿肾病性 蛋白尿终末期肾病预防逆转延缓NAVIGATORMARVALDROPRANAAL小型临床研究19代文：全程干预蛋白尿，而且可以早期 预防微量白蛋白尿的ARB仅供内部使用证据分布
7、代文氯沙坦预防微量白蛋白尿发 生 NAVIGATOR降低微量白蛋白尿 MARVAL降低大量蛋白尿 DROP RANAAL20心血管疾病是影响CKD患者预后的重要因素代文：全面、一致的心血管获益，为CKD患者提 供心肾双重保护Point 2仅供内部使用21KDOQI指南： 所有CKD患者应被视为心血管疾病的“最高危”人群所有慢性肾病患者应被视为是心血管疾病的“最高危”人群，无论其传统CVD危险因素的水平 National Kidney FoundationAm J Kidney Dis 2002;39(2Suppl 1):Sl一 S266.22大部分慢性肾脏病患者在进展至终末期 肾病之前，已经死
8、于心血管疾病Keith DS et al. Arch Intern Med 2004; 164: 659-663患者（%）010203040501.119.51.324.3 19.945.72期 3期 4期 K/DOQI CKD 分期终末期肾病死亡*对27,998例CKD患者进行为期最长66个月的随访 *死亡均为发展至终末期肾病之前的死亡，且死亡原因大部分均为心血管疾病23代文：心血管保护证据充分、一致获益的 ARB研究（人群）缬沙坦一致获益VALUE（高危高血压）心血管死亡39%-45%卒中/TIA40%-45%心力衰竭住院47%心肌梗死后高危患者死亡风险25%心力衰竭患者心血管事件风险13
9、%JIKEI-Heart（心血管病高危患者）KYOTO-Heart（高危高血压）VALIANT（心肌梗死后）Val-HeFT（心力衰竭后）研究（人群）氯沙坦：未能取得心、脑获益LIFE（高危高血压）未能显著减少心血管事件，脑卒中风险降低，但是对照药物是受体阻滞剂，证据不够充分OPTIMAAL（心肌梗死后）未能证实氯沙坦非劣于卡托普利ELITE II（心力衰竭后）未能证实氯沙坦优于卡托普利24缬沙坦氯沙坦厄贝沙坦坎地沙坦替米沙坦高血压心衰心梗后代文：目前唯一同时拥有 FDA批准的高血压、心衰及心梗后三个适应症的 ARB25代文：高品质降压、全程干预蛋白尿、全面一致 心血管获益，为CKD患者提供心
10、、肾双重保护 的ARB仅供内部使用高品质降压降低白蛋白尿全面保护 心血管代文26科素亚减少卒中异议处理（3）仅供内部使用27异议处理的核心观点1.科素亚减少卒中的证据不够充分2.代文：减少卒中，证据一致3.代文：脑保护作用更加突出的ARB仅供内部使用28科素亚减少卒中的证据不够充分Point 1仅供内部使用29氯沙坦减少卒中的主要循证医学证据： LIFE致死和非致死性卒中仅供内部使用发病风险下降24.9%，p=0.001氯沙坦阿替络尔事件发生率76543210 0612182430364248546066月30LIFE研究：对照药物为增加卒中风险的受体 阻滞剂，不能充分证实氯沙坦减少卒中的获益
11、评价临床研究中药物获益时，对照药物也是重要的考虑因素之一。LIFE研究中，氯沙坦的对照药物是阿替洛尔。循证医学表明，与其他降压药物相比，阻滞剂在预防卒中方面处于劣势。 2005年发表于lancet的13项随机对照研究的荟萃分析显示，与其他降压药物相比，阻滞剂使卒中发生危险增加16% (95% CI：4-30%)仅供内部使用31代文：减少卒中，证据一致Point 2仅供内部使用32代文减少卒中：证据充分、一致获益仅供内部使用JIKEI HEART缬沙坦较非ARB治疗方案 显著降低卒中危险45%缬沙坦较非ARB治疗方案 显著降低卒中危险40%一致证实：在亚洲心血管高危人群中，以缬沙坦为基础的 降压
12、治疗较非ARB治疗显著减少卒中33代文：脑保护作用更加突出的ARBPoint 3仅供内部使用ARB具备显著的脑保护作用的机制?若干种机制可以解释ARB的脑保护作用：逆转左室肥厚防止心房扩大、预防室上性心律失常对内皮功能、危险标记物和血管重塑的影响特殊的神经保护作用（由Ang II和AT2受体介导 ）Ther Adv Cardiovasc Dis 2009; 3(3): 197204脑组织中有完整的RAS系统，抑制RAS，带来脑保护作 用 血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 II肾素ACE ARBAT1AT2ARB阻断AT1受体的不良作用，放大AT2受体介导的良性 作用高血压、新发糖 尿病 房
13、颤 动脉粥样硬化 氧化应激 血管老化预防 神经保护 抗氧化 抗炎症反应 抑制血流减少保护 神经修复 血管保护修复Hypertension Research 2009; 32：229237ARB预防卒中的机制之一： AT2 介导的神经保护作用The Journal of Clinical Hypertension; 2007; 9 (6)2007年荟萃分析：血管紧张素II水平与脑卒中发生危险显著相关升高Ang II的降压药： ARB、CCB、利尿剂降低Ang II的降压药 ACEI 阻滞剂2007年荟萃分析：升高Ang II 药物的研究，其卒中风险显著低 于降低Ang II药物的研究升高AngI
14、I的降压药 物的临床研究中度降低AngII的降 压药物的临床研究显著降低AngII的降 压药物的临床研究J Hypertens 2007; 25(8): 1543-53.对AT1/AT2受体的选择性300002500020000150001000050000 缬沙坦 坎地沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 氯沙坦 30000300001000085003000 1000缬沙坦：对AT1/AT2受体选择性高的ARB发挥充分的脑保护功效发挥充分的脑保护功效更有效促进AT2受体介导的神经保护作 用更有效阻断AT1受体介导的不良作用J Hypertens Suppl,1997,15(7):S15-20. Drugs,2002,51:820-45. J Pharmacol Exp Ther,2001,265(2):826-30.代文： AT1/AT2受体选择性高，脑保护功效强39仅供内部使用40谢谢！
