新NSAID所致消化道损伤

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1、 v NSAIDs概述v NSAIDs的不良反应v 消化道防御机制v NSAIDs消化道损伤机制v NSAIDs所致消化道损伤的防治1898年，德国拜耳公司合成了阿司匹林，标志着NSAIDs时代的开始中国早期的阿司匹林广告古希腊、罗马用柳树皮叶等1860年 合成水杨酸1898年 合成阿司匹林1950s 保泰松1960s 消炎痛1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s 舒林酸、阿西美辛1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布v COX非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量阿司匹林、尼美舒利等v COX-2倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、依托度酸v

2、COX-2特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等v COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林l 解热作用l 镇痛作用l 消炎作用创伤/过敏原细胞膜磷脂花生四烯酸内过氧化物白三烯及相关化合物前列腺素及其他介质合成与释放红肿瘙痒疼痛NSAIDs环氧化酶脂氧化酶磷脂酶A2抑 制vNSAIDs广泛应用于临床各科室 风湿性疾病 预防心血管疾病 炎性疾病：骨关节炎 软组织疾病和运动性损伤 止痛vNSAIDs概述vNSAIDs的不良反应v消化道防御机制vNSAIDs消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治 消化道不良反应 心血管系统不良反应 肝脏不良反应 泌尿系统不良反应 血

3、液系统不良反应 神经系统不良反应 过敏反应 消化道损害的主要症状 消化不良 上腹疼痛 恶心 食欲减退 消化道损害的主要表现 黏膜炎症或糜烂 溃疡l 美国长期服用NSAIDs药物的人群中约25%出现消化性溃疡，其中2-4%的患者发生溃疡穿孔。导致每年约100000人次住院，其中致死病例大于7000例l 亚太地区14个国家1826例患者的内镜检查中证实：NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向-长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损-同时有24%的患者有明显的溃疡Lanza FL, Chan FK et al. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3)

4、:728-38 蒋宗滨.非甾体抗炎药不良反应的临床研究.中国疼痛医学杂志. 2006 12(4) v西班牙26所医院2001年资料，8010例严重消化道事件，死亡率为5.7% 尽管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分别为：5.7%和5.3%（下消化道损伤更加隐匿、危害更大） 由NSAIDs引起的死亡率占总体：36.3%,其中90%为60岁以上的老年人 在西班牙2001年由NSAIDs引起的消化道事件所致的死亡人数比AIDS所致死亡人数高50%Angel LANAS et al. Chin J Dig Dis. 2006;7(3):127-33.vNSAIDs药物心血管不良反应多发生

5、于COX-2药物v2005年APPROVE和APC研究报道了COX-2药物增加心血管不良反应发生概率有结直肠腺瘤病史的患者预防性长期服用罗非昔布 增加发生血管栓塞的累患率两组间前18个月血管栓塞累患率无明显差异，后18个月罗非昔布组血 管栓塞累患率明显高于对照组Bresalier RS , Sandler RS et al. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1092 102 .塞来昔布增加心血管不良反应概率，并于其用量呈正相关三组年均发病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每1000例每年）分别 为11.4、7.8、3.4n=2035Solomon SD , McMurra

6、y JJV et al.N Engl J Med 2005 ; 352 : 1074 80 .vNSAIDs概述vNSAIDs的不良反应v消化道防御机制vNSAIDs消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治v胃粘液-黏膜屏障粘液层上皮细胞pH2pH7胃腔v上皮细胞分泌HCO3-,扩散入粘液,中和胃腔中反弥散来的H+, 维持胃腔与黏膜间的pH阶差v完整的胃上皮细胞膜及细胞间紧密连接构成黏膜上皮屏障v充足的胃黏膜血流是维持该屏障的必需条件v黏膜的血运循环和上皮细胞更新 胃、十二指肠黏膜的良好血运循环和上皮细胞更新是保持黏膜的完整所必须 正常胃、十二指肠黏膜细胞周转很快，3-5天就更新一次

7、在解剖上，胃、十二指肠小弯侧黏膜下血管丛的侧支循环较大弯侧少，如胃角附近的胃肌，尤其是斜肌束特别发达，在收缩时容易关闭黏膜下血管，使该处局部黏膜缺血坏死，可能是胃溃疡好发于胃角附近的原因之一v表皮生长因子(EGF)促进损伤修复表皮生长因子 EGF上皮细胞移行 分裂,分化,增殖v早期修复: EGF促进损伤周边上皮细胞移行覆盖损伤部位,迅速恢复其完整性,又称整复(restitution),发生于损伤后数分钟v晚期修复:EGF强烈促进细胞分裂,分化,增殖,完成最终修复v前列腺素（PG）对胃黏膜上皮细胞的保护作用促进胃黏膜上皮细胞分泌黏液和CHO3- 加强黏膜血运循环和蛋白质合成因此前列腺素是增强黏膜

8、细胞上皮更新、维持黏膜完整性的一个重要保护因素vNSAIDs概述vNSAIDs的不良反应v消化道防御机制vNSAIDs消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治v胃黏膜直接毒性作用v抑制前列腺素合成v促进炎性介质释放vNSAIDs进入黏膜上皮细胞, 使细胞渗透性增加vNSAIDs在细胞内产生大量的H+, 产生细胞毒作用vNSAIDs在胃腔内形成大量的H+NSAIDs在胃腔酸性环境中呈脂溶性，透过胃黏膜屏障到达胃黏膜表面NSAIDs在胃黏膜表面电离，产生H+干扰胃黏膜上皮正常代谢和修复消化道损伤NSAIDs在胃腔内电离，产生H+消耗粘液-碳酸氢盐屏障中的HCO-COX-1 (生理性)COX

9、-2 （炎症诱导）NSAIDs细胞保护作用 血小板活性前列腺素前列腺素花生四烯酸COX-2 选择性NSAIDsVane JR, Bottling RM.Thromb Res 2003; 110: 255-258. vPG合成减少，使胃壁细胞分泌粘液及碳酸氢根减少 胃黏膜上皮细胞缺乏粘液-碳酸氢根屏障保护易受胃酸侵蚀花生四烯酸COX途径抑制LOX途径增强NSAIDsNSAIDs白三烯生成增多NSAIDs抑制花生四烯酸环氧合酶（COX）代谢途径脂加氧酶（LOX）代谢途径中性粒细胞趋化 黏附血管内皮黏膜血流灌注减少v白三烯引起细胞内黄嘌呤脱氧酶氧化成次黄嘌呤产生大量超氧阴离子自由基O2- 对胃黏膜上

10、皮细胞不饱和脂肪酸产生脂质过氧化，破坏了胃微循环毛细血管内皮细胞的完整 栾好波，齐鲁要事，2007 26（5）：297-299黏膜防御屏障NSAIDs损伤机制粘液 碳酸氢盐层 对细胞的毒性作用，破坏细胞的分泌功能，损害粘 液碳酸氢盐屏障上皮细胞层多重因素破坏上皮细胞及腺体胃黏膜血流抑制PG合成 炎性介质释放 中性粒细胞黏附vNSAIDs概述vNSAIDs的不良反应v消化道防御机制vNSAIDs消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治v评估患者NSAIDs致消化道损伤危险度v合理运用药物防治NSAIDs相关溃疡v ACGNSAIDs相关溃疡指南指出：NSAIDs相关溃疡高危人群有： 既往

11、的溃疡病史 高龄(65岁) 持续小剂量阿司匹林（展开） NSAIDs药物剂量使用过大 与抗凝剂的联合使用 与糖皮质激素的联合使用 心血管系统疾病史 嗜烟酒史Lanza FL, Chan FK et al. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):728-38. ACG指南指出 布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道损伤风险较小 舒林酸、吡罗昔康和酮咯酸致消化道损伤风险较大高危因素相对危险度年龄6075岁2.05.5有上消化道疾病史1.25.3有消化性溃疡病史2.33.1有过消化道出血史2.613.5大剂量NSAIDs7.0中等剂量NSAIDs9.0持续小剂

12、量阿司匹林1.512.7持续抗凝治疗6.419.3长期服用皮质类固醇激素1.62.2长期服用选择性5羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）6.3严重的类风湿性关节炎2.3心脏病史1.31.8幽门螺杆菌阳性1.82.4Rostom A, Moayyedi P et al. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Mar 1;29(5):481-96.v一项包括2,747名类风关患者及1,091名骨关节炎患者的研究显示治疗期间，每年类风关患者因服用NSAIDs药物而住院的比率约为1.58%服用NSAIDs药物的患者较之未服用的患者，发生不良反应的比率高出5.2倍Fries JF, Wil

13、liams CA et al.Am J Med. 1991 Sep;91(3):213-22.v高危 History of a previously complicated ulcer, especially recent 大于2个危险因素 v中等危险 (1 2 危险因素) 年龄 65岁 大剂量NSAIDs治疗 有溃疡病史 长期服用阿司匹林（包括小剂量）、抗抑郁药 v低位 无危险因素ACG指南指出-幽门螺杆菌H. pylori是NSAIDs致消化道损伤独立危险因素v该研究包括了2002年前16项病例对照研究，结果发现 NSAIDs是致消化道损伤风险最高的因素，其比值比（OR）为4.85 HP感

14、染轻微增加消化道损伤概率，其比值比（OR）为1.79 但NSAIDs与HP感染同时存在时，其比值比（OR）为6.13，几乎是两者单独比值比之和Huang JQ , Sridhar S. Lancet 2002 ; 359 : 14 22 .v消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（2008 黄山）指出 胃黏膜保护剂可增加前列腺素合成、清除并抑制自由基作用，对NSAIDs溃疡有治疗作用中华消化杂志编委会，2008 28(7) 447-450 vNSAIDs广泛用于临床各科室，消化科、风湿科、心内科等v虽然在抑制COX选择性、剂型、用量用法上做了改进，NSAIDs的不良反应，尤其是消化道损伤，无法消除vACG NSAIDs相关溃疡指南指出：大剂量NSAIDs及持续小剂量阿司匹林、联合使用抗凝剂的患者均是NSAIDs相关溃疡的高危人群，应预防性用药，避免NSAIDs所致消化性溃疡v消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008，黄山)：胃黏膜保护剂对治疗NSAIDs溃疡有效