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1、作用于血液及造血器官的药物 贾占峰 药理教研室血液是机体赖以生存最重要的物质之一。红细胞血细胞 白细胞血小板 血浆 细胞赖以生存的内环境的 重要组成部分 学习目标l掌握肝素、香豆素及铁剂的药理作用、临床应 用和不良反应l了解凝血与抗凝血机制。叶酸制剂、维生素K 、双嘧达莫、链激酶、尿激酶的药理作用与临 床应用。粒细胞集落刺激因子的药理作用和临 床用途。主要内容l生理性止血（回顾）l抗凝血药（肝素、双香豆素）l抗血小板药（阿司匹林、双嘧达莫）l纤维蛋白溶解药（链激酶、尿激酶）l促凝血药（维生素K）l抗贫血药（铁剂、叶酸制剂）l促白细胞增生药（粒细胞集落刺激因子）生理性止血（回顾）l生理性止血功能
2、正常情况下，小血管破损后所引起的出血在几分钟内 会自行停止，这种现象称为生理性止血。该过程比较复杂 ，包括以下四个方面：1、血管内皮细胞的止血 2、血小板的止血3、血液凝固与抗凝系统 4、纤维蛋白溶解与抗纤溶生理情况下，血液中存在着凝血与抗凝血、纤维蛋白 溶解和抗纤溶两对相互矛盾的系统，二者相互制约平衡， 以保证血液在血管内正常流动，发挥正常功能。一旦平衡 被打破，则会出现血栓或出血症状。生理性止血（回顾）l生理性止血过程血管损伤血管内皮下组织、内皮细胞血管收缩 血小板激活 凝血系统激活（粘附、聚集、释放）纤维蛋白形成 纤溶激活血小板止血栓（初步止血）血凝块形成（二期止血） 纤维蛋白溶解止血
3、防止血栓形成5-HT、TXA2血液凝固(凝血)是指血液由流动的液体状态变成不能流动的凝胶状态的过程，是多种凝血因子参与的一系列的蛋白质酶解过程。凝血因子的激活三个阶段 凝血酶的形成（即因子II的激活）纤维蛋白的形成（即因子I的激活）血液凝固（blood coagulation）凝血因子（blood clotting factors）I 纤维蛋白原 II 凝血酶原 III 组织因子 IV Ca2+ V 前加速因子 VII 稳定因子 VII 抗血友病球蛋白 IX 血浆凝血激酶 X Stuart-Prower因子 XI 血浆凝血激酶前体 XII 接触因子（Hegeman） XIII 纤维蛋白稳定因子
4、Pre-K 前激肽释放酶 K 激肽释放酶 KMW-K 高分子量激肽原 PL 血小板的磷脂其中，II、VII、IX、X由由 脏合成，需要维生素K的参与。+（Ca2、PL）(内源性凝血系统)组织损伤（III）组织因子VIIa(外源性凝血系统) KaPre-KHMW-KIIaII(I )(Ia )+ IIIa、Ca2、PL（Ca2、PL）口服香豆素类药物可抑制因子（肝素）纤维蛋白溶解，指生理性止血过程中所产生的局部的或一过性的纤维蛋白凝块适时溶解，从而防止血栓的形成。纤维蛋白溶解（fibrinolysis）纤溶酶原纤溶酶与纤维蛋白结 合的纤溶酶原aKa(+)(+)链激酶 -纤溶酶原复合物尿激酶(+)
5、(+)氨甲苯酸，氨甲环酸(-)纤维蛋白原 降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 降解产物凝血酶纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位组织型纤溶酶原激 活因子（t-pA） (+)作用于血液及造血系统的药物的发现及其治疗原 则的建立，树立了治疗血液及造血器官疾病的里程碑 ：1916年，Mclean首次发现了具有抗凝血活性的物质- 肝素，使药物抗凝取得了历史性的进展。20世纪30年代，纤维蛋白溶解药开始应用，在急性心肌梗 死、脑梗死等血栓性疾病的治疗中发挥重要作用。随着对血小板参与血栓形成的深入认识，抗血小板药物逐 渐成为研究的热点，进一步拓展了抗凝药物及抗凝机制的研究 。抗贫血药铁剂的应用始于16
6、世纪；1925年发现维生素B12 能治愈恶性贫血；本世纪70年代，由于分子生物学技术的发展 ，基于基因工程的造血生长因子开始用于临床，治疗各种原因 引起的血细胞数量减少和（或）功能的降低，开创了药物治疗 血液和造血器官疾病的新纪元。第一节 抗凝血药l定义指通过影响凝血因子，降低机体凝血功能的药物，临床用于预防血栓形成和防止血栓扩大。肝素药物分类 香豆素类枸橼酸钠用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。一、注射用抗凝血药肝素(heparin)来源：最初从肝脏发现而得名，药用的肝素主要从猪、 牛肺脏和猪小肠粘膜提取。结构：D-葡糖胺和D-葡糖醛酸交替排列，直链硫酸粘多糖分子量为5-30 kDa，平均15
7、kDa存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中，具有强酸性。携带大量负电荷，具有抗凝作用。【肝素的药理作用】1、抗凝作用抗凝特点（1）体内、体外均有抗凝作用（2）作用强大、迅速【肝素的药理作用】2、降血脂使血管内皮释放脂蛋白脂酶，分解乳糜微粒及极低密 度脂蛋白（VLDL），降低血脂。停药后 “反跳”3、抗炎作用：抑制炎症介质活性、炎症细胞活动。 Heparin对炎症反应有抑制作用，能抑制白细胞游走、趋化及粘附，中和多种 致炎因子，减少氧自由基形成和灭活多种酶等。 4、抑制血小板聚集5、抗血管内膜增生：抑制血管平滑肌细胞增生【肝素的抗凝机制 】肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。主要通过增强抗凝血酶I
8、II（antithrombin III, AT-III） 的活性发挥抗凝作用 AT-III是凝血酶及凝血因子XIIa、XIa、IXa、Xa、Ka及纤溶酶等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂 与凝血因子等通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成无 活性的复合物，使凝血因子受抑制产生抗凝作用 肝素可加速这一反应达千倍以上肝素与AT-III所含的赖氨酸结合后引起AT-构象改变 ，使AT-III所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸 残基结合。一旦肝素-AT-III-凝血酶复合物形成，肝素就从复合物 上解离，再次与另一分子AT-III结合而被反复利用。AT-III-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。抑制 凝血酶活性的
9、作用与肝素分子长度有关。分子越长则酶抑制作用越大。 肝素加速AT-III的抗凝作用示意图【体内过程】【临床应用】1、口服无效；皮下和肌肉注射引起血肿，常静 脉给药，静注后立即生效。 2、经肝脏代谢，以代谢物形式经肾脏排泄。 3、常规治疗量t1/2为11.5h。 4、抗凝活性t1/2与给药剂量有关。肝素1、血栓栓塞性疾病 防止血栓形成和扩大。 2、弥散性血管内凝血（DIC） 3、体外循环、血液透析、心导管等抗凝。 4、防治心梗脑梗心血管手术等血栓形成。【不良反应】【禁忌症】1、过量引起自发性出血，可用鱼精蛋白 对抗。 2、孕妇应用，引起早产和胎儿死亡。 3、长期应用引起骨质疏松，发生自发性 骨折
10、。 4、血小板减少。 5、过敏反应等。肝肾功能不全、出血倾向、血友病、血 小板功能不全、消化性溃疡、严重高血 压、孕妇等禁用肝素。肝素LMWH是20世纪70年代发展起来的一种新型抗 凝血药物，平均相对分子质量(12) 103 ，作为 heparin中相对分子质量较低部分可由普通heparin直 接分离而得，或由普通肝素降解后再分离而得。目前临床常用的LMWH制剂有：依诺肝素（enoxaparm），替地肝素（tedelparin）阿地肝素（ardeparin），弗希肝素（fraxiparin） 洛吉肝素（logiparin），洛莫肝素（lomoparin）等。 低分子量肝素 （low molec
11、ular weight heparins LMWH）灭活Xa仅需与AT-III结合，对IIa、血小板及其他凝血因子影响小，抗凝但减少出血风险。糖单位小于18，其抗凝作用应测定抗Xa活性。tl/2比肝素长2-4倍。与血浆蛋白、基质蛋白、PF4（血小板因子4）的亲和力低，有更好的量效关系较少与PF4结合，较少诱导血小板减少促组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放骨Ca2+丢失轻低分子量肝素与肝素比较二、口服抗凝血药二、口服抗凝血药香豆素类（coumarins)基本结构： 4-羟基香豆素 代表药：双香豆素（dicoumarol）华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）醋硝香豆素（acenocoumar
12、ol,新抗凝）该类药物药理作用相同。【香豆素类的药理作用】抗凝特点：1、作用缓慢、持久2、体内抗凝，体外无效作用机制：香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K由环氧化物向 氢醌型转化，从而抑制在肝脏维生素K参与的凝血因子（II、 VII、IX、X）的合成。使凝血因子II、VII、IX、X停留在无活性的前体阶段，从而影响凝血过程。对已形成的上述因子 无抑制作用，因此抗凝作用出现较慢。香豆素是维生素K拮抗剂，结构相似。 香豆素拮抗氢醌型Vit K 环氧型Vit KNADH因子II、VII、IX、X 因子IIa、VIIa、IXa、Xa g-羧化凝血因子II、VII、IX、X前体凝血因子II、VII、I
13、X、X氢醌型VitK环氧型VitK【体内过程】 【临床应用】【不良反应】1、口服有效，但起效慢 2、血浆蛋白结合率高达9099% 3、华法林口服吸收完全，生物利用度几乎 100%，起效快；双香豆素吸收慢而不规则 4、肝脏代谢，以代谢物的形式从肾脏排泄防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，例 如静脉栓塞、肺栓塞、瓣膜病及人工瓣膜。 优点：口服有效，作用持久，应用方便。 缺点：起效慢，剂量不容易控制。过量引起自发性出血，长时间用药需监测凝血时 间，凝血酶原时间控制在正常时间（12秒）的2 倍左右。可用维生素K对抗，必要时用新鲜血液 或血浆。 禁忌症同肝素。【香豆素类的药物相互作用】食物中维生素K
14、缺乏或应用广谱抗生素可使本类药物作 用加强。 阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。 水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换 血浆蛋白；水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因 抑制肝药酶均使本类药物作用加强。 巴比妥类、苯妥英钠、利福平诱导肝药酶；避孕药因增 加凝血作用可使本类药物作用减弱。三、体外凝血药三、体外凝血药枸橼酸钠（Sodium citrate）体外抗凝，无体内抗凝作用。枸橼酸根离子与血浆中的Ca2+结合形成难解离的可溶性络合物，血浆【Ca2+】降低，血凝过程受阻。在体内枸橼酸根离子被氧化，因此无体内抗凝作用。仅用于体外血液保存。输血时，每100 ml全血加入2
15、.5%的枸橼酸钠10ml，可使血液不 凝。第二节 抗血小板药阿司匹林（aspirin）-环氧酶抑制剂又名乙酰水杨酸抗血小板聚集作用机制：不可逆地抑制血小板环氧酶的活性，抑制花生四烯酸的代谢，减少血栓素A2（TXA2）的生成，从而抑制血小板的聚集和血栓形成。细胞膜磷脂PLA2花生四烯酸环氧酶环内过氧化物PGI2合成酶 TXA2合成酶（血管内皮） （血小板）PGI2 TXA2抗血小板聚集 血小板聚集扩张血管 收缩血管 阿司匹林(-)Aspirin对胶原、ADP、抗原抗体复合物 以及某些病毒和细菌引起的血小板聚集均有 明显的抑制作用，可防止血栓形成。Aspirin也能部分拮抗纤维蛋白原溶解导 致的血小板激活及抑制组织型纤溶酶原激活
