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1、非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性分非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性分 析析摘要：摘要：本文主要探讨了非甾抗炎药的合成和抗炎镇痛活性。该类在临床上有着广泛的用途，其类别的各种抗炎药效果显著，得到医药界的一致好评。其在药物市场上的地位及其重要，市场份额较大。该类药品合成方法众多，合成的药物效果也不尽相同。在临床上，该类药物主要用于镇痛、风湿类疾病等。通过经典的动物实验评估合成的NSAIDs 的抗炎镇痛活性，为今后的临床提供指导。结论 本研究合成的非甾类抗炎药具有良好的抗炎和镇痛作用，相比于同类的奥莎普琴（Oxaprozin）具有起效快，副反应较小的特点。关键词：关键词：NSAIDsNSAIDs
2、 抗炎抗炎 镇痛镇痛 活性分析活性分析目录非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性分析.1第一章 前 言 3第二章 目标药物的设计与合成.52.1 目标化合物的设计.52.2 目标化合物的合成.6第三章 抗炎镇痛活性分析.63.1 实验材料 63.2 实验方法 63.3 实验结果 8第四章 结论 10第一章第一章 前前 言言非甾类抗炎药（NSAIDs）是一种临床上广泛应用的药物，其药理作用广泛，具有高效的镇痛作用和抗炎作用1。这类药物的作用机制是通过抑制特定部位PGs 类物质的生成，从而达到抑制炎症反应的目的2。该类物质的不良反应也与此机制
3、有关，PGs 类物质还有保护胃肠道的功能，抑制该类 PGs 的合成就会使胃肠道失去保护，进而产生溃疡和胃出血等不良反应3。通常这类副作用在短期用药中体现不明显，在长期服药的过程中患者会明显出现胃肠道功能紊乱，部分患者不良反应及其明显需要就医。这也是限制 NSAIDs 进一步发展的原因之一。目前，如何能够选择性地抑制特定部位的 PGs 的合成成为医药工作者研究的重点。近十年来医药行业的不断发展和技术的不断革新，人们发现环氧化酶是促进 AA 转变成 PG 的关键酶，环氧化酶主要分为两型 COX-1 和 COX-2，COX-2 因为分布广泛所以成为人们研究的重点4。其中，抑制 COX-2 的作用可以
4、降低炎症反应的程度。特异性 COX-2 抗炎效果非常显著，不引起明显的胃肠道症状，受到人们的广泛认可，但是随着临床研究的不断深入，人们发现长期大量服用COX-2 抑制剂能增加心梗的风险，随即 COX-2 的应用也被限制，人们急需寻找副作用较小的 NSAIDs 药物。AA 在体内主要通过 COX 和 5-LO 途径进行代谢，其产物为 LT 类物质5。两条通路存在交叉和相互作用，因此在抑制 COX 的过程中，5-LO 通路被增强，结果 LTs 物质同样增加，同理，当 5-LO 通路被阻断时，COX 通路也被增强，最终导致 PGs 的增加，炎症也进一步发展，这是 COX 抑制剂的重大缺点6。目前大部
5、分的 NSAIDs 都是通过抑制 COX 通路来抑制 PG 合成，但是花生四烯酸还能够通过 5-LO 途径进行代谢，增加炎症反应的程度，因此抑制 COX 来抑制炎症反应的思路也有一定局限性7。据以往文献报道，LTs 能够介导了炎症反应，促进白细胞滚动，增加血管壁通透性。而 LT 类物质中的 LTB-4 与溃疡的发生有密切的关联，因此可以考虑在抑制 COX 通路的同时抑制 LTB-4 的产生，从而减轻抗炎的副作用8。因此，COX 和 5-LO 的抑制剂将是非甾抗药的重要组成部分。目前，医药学者通过改变 5-LO 的靶向位点研制了大量 5-LO 抑制剂，并从中筛选设计同时具有 COX 抑制剂活性的
6、药物，取得重大进展，已有多款药问世，如Tenidap,Naproxen。由于前两者肝毒性严重，只能停止使用退出市场。随后BF-389、E5110 问世，这两种药物含有特殊苯基结构，有效浓度较低，动物实验中未发现动物胃肠道损伤。根据 SAR 的研究，含有苯乙烯基团的有机物能够竞争性抑制 AA 的活性，从而起到降低炎症反应的程度，而且引入杂环将能够直接影响 COX 和 5-LO 的作用效率9-12。根据上述两点，研究者们开发出 CL1004，该药对 COX 和 5-LO 的抑制作用良好，不引起明显的胃肠道反应，是一种理想的抗炎药，该药的药理学指标优秀，IC50 为 0.7umol/L13。其对 C
7、OX 的选择性较强，对 COX-1 几乎无作用，对 COX-2 作用强大，并且在试验中发现该药能够抑制 PDEs 的活性14。基于上述优点，CI1004 已经进行三期临床试验。已有文献表明，磺酰胺基的加入能够有效提高 COX-2 的抑制作用，同时还能强效抑制 5-LO，于是 S2474 诞生，该药 IC50 为 0.0095umol/L，目前正在进行临床试验。Merck 开发的 ML-3000 也具有较小的胃肠道反应，还在不断改进中。我国医药工作这率先对 COX 和 5-LO的抑制剂进行了分析，其量子力学指标显示偶极距与药物抑制作用可能有关系，准备调整药物分子的结构来进行抑制作用的平衡，研发出
8、活性较高的抑制剂。NSAIDs 对于其他疾病也有一定的作用15-17。在肿瘤发展进程中，多个原癌基因发生突变，抑癌基因功能障碍，DNA 水平上表现为多个位点同时突变，在这这些条件下，加之环境因素的影响，肿瘤才能发生。已有文献显示，NSAIDs对肿瘤的发生发展有重要作用，具体可表现为抑制肿瘤的生长和转移。一定程度上能够增强其他药物的抗肿瘤作用。在 1960s，率先在鼠类动物身上开展了NSAIDs 抗肿瘤的实验，结果发现肿瘤的生长与 NSAIDs 的药物浓度有很大关系，当药物浓度极低时，肿瘤开始生长。随即进行了肿瘤细胞培养，结果发现细胞液中含有大量的前列腺素，并且含量和肿瘤生长的速度呈线性关系，提
9、示肿瘤生长可能与前列腺素生成有关。随即使用 NSAIDs 进行处理，结果显示肿瘤生长被抑制，测定培养液中的前列腺素也大幅度下降。医学大数据显示，服用NSAIDs 的人群中，结肠癌的发病率显著低于未服用 NSAIDs 患者，这可能与NSAIDs 抑制肿瘤生长有关。动物研究显示，COX-2 抑制剂处理后动物抗肿瘤的能力增强，能够抵御较大剂量的致癌物质的影响。随着研究的不断深入，NSAIDs 抗肿瘤的机制主要与 cyte C 有关，促进细胞色素 C 的释放，导致 DNA受损，从而抑制肿瘤的生成。近年研究显示，COX-2 不仅与组织炎症反应有关，也与肿瘤组织的细胞周期有关，尤其在结肠、组织腺体中表达较
10、多，因此在这些类型的肿瘤中应用 NSAIDs 可能效果较好。NS-398 对 MKN45（胃腺癌）细胞生长的抑制作用最为明显，可以表明 COX-2 抑制剂对胃部肿瘤作用显著，同期，Hongmiao 发现 celecoxibJ 能够有效预防结肠癌的发生。NSAIDs 的副作用主要与抑制了正常组织中 COX 通路有关18-19。根据实验显示。NSAIDs 对胃肠道粘膜的刺激作用较强，可以导致粘膜受损甚至胃溃疡。据美国卫生统计局数据显示，每年超过 28 万人受到 NSAIDs 副作用的影响表现出明显的胃肠道损伤，对比同期不服药的正常人，溃疡的发生率增加 9 倍，部分患者死亡风险增加。美国民间卫生组织
11、研究了 10 中 NSAIDs，其中吡洛西康的副反应最严重。即是理论上抑制 COX-2 对胃肠道的损伤最小，但是在实际研究中发现，COX-2 增加了大鼠 MACO 的损伤，并且延长了创面愈合的时间20。在流行病学统计中也发现同样的情况，使用 NSAIDs 可能会增加卒中和胃穿孔的风险。由此可以看出 COX-2 的抑制对胃肠道损伤的愈合可能不利。PG 的合成与肾脏功能有关，肾脏是机体调节水盐代谢、血钾平衡的重要器官。因此抑制 PG 的生成可能会导致肾功能障碍，有动物实验表明长期使用 NSAIDs 能够导致大鼠慢性肾衰竭和急性肾功能不全。中国卫生统计局也发现，使用 NSAIDs 的患者中，超过1%
12、有并发肾功能障碍，例如肾病综合征、急性肾衰等。虽然 NSAIDs 的肾毒性较低，但也需要引起重视，这对于伴原发性肾病的患者是一个风险因素，可能会加重肾病。2001 年，celecoxib 被报道肾毒性作用强烈，这可能与 COX 在肾脏上表达较多有关。在机体本身有肾病的患者中，尽量避免使用 NSAIDs 药物。美国 WYETH 开发出上述的 NSAIDs，称作 Oxaprozin21，该药的抗炎镇痛作用比一般的 NSAIDs 作用强，且副作用明显减少。但是该药在机体内血药浓度大，代谢时间长，对机体正常组织造成一定影响，这限制了该药在临床上的应用，但是 Oxaprozin 已经能够对 COX 和
13、5-LO 进行抑制的目标，因此本文考虑在Oxprozin 的基础上进行改造，从而产生一种新的药物。第二章第二章 目标药物的设计与合成目标药物的设计与合成2.1 目标化合物的设计目标化合物的设计在计算机技术普及之前，药物的设计主要是通过试验筛选，靠这种方法诞生了许多有效药，但是这种药物设计合成的方法具有盲目性，设计出来的药物副作用通常未知。当前计算机技术在药学中应用广泛，尤其是在药物的设计方面独树一帜。通过计算机模拟结构设计药物，高通量筛选，极大地降低了药物合成的成本和时间22。通过对疾病机制的掌握，针对特定受体和蛋白，合理设计药物，效率更高。并且能够通过计算机对设计完成的药物进行再优化，这点是
14、传统药物设计无法比拟的23。计算机视觉的快速发展推动了药物合成的发展，新型的方法是吧计算机视觉和药物设计相结合，通过计算机控制药物的结构，从而准备合成所需要的化合物。在初期药物设计时，可以根据药物的结构或者药效进行设计，通过这两种不同设计途径的对比，提高了药物合成的效率。目前应用较为广泛的技术是分子对接技术，该技术利用配体-受体结合原理对药物分子构型进行研究，通过模拟药物与受体之间是否能够有效结合来调整化合物的结构，即在酶或者受体的结构下，设计与之相搭配的化合物，并且模拟结合模式，计算出药物的结合效率24。配体-受体的关系就像钥匙和锁之间的关系，它们之间相互作用的结构复杂，而且相互搭配。配体受
15、体处于不同的溶剂中其构想也不同，三维结构可能会发生改变，因此必须要考虑热力学过程才能准确设计药物。2.2 目标化合物的合成目标化合物的合成根据以往文献记载，合成路线较多，经过筛选得到如下路线25。原料为-（3-氟苯基）-4-氟苯乙酮，经过溴化反应、水解反应、酯化反应和磺酰氯化反应最后氨解得到该化合物。在化合物合成过程中，对化合物纯度影响最大的是溴化反应。考察了不同的条件对溴化反应的影响，如温度、剂型，摸索出最佳条件为 NBS 为溴化剂，温度为 55 度时溴化反应效率最高26。其他步骤合成技术较为成熟在此不过多阐述。第三章第三章 抗炎镇痛活性分析抗炎镇痛活性分析3.1 实验材料实验材料3.1.1
16、 实验药品与仪器目标化合物粉末 CI-102，熔点为 195 摄氏度，纯度为 95.1%；选择Oxaprozin 为对照组 A 用药，购自长春远大国奥制药有限公司，国药准字H22026597。选择 celecoxib 为对照组 B 用药，购自辉瑞制药有限公司；以上药物均使用 0.5%CMC 配成溶液；Carrgeenin 购自当地药研所。普通试剂不再过多阐述，均为分析出纯。仪器购买情况：ZH-YLS 智能热板仪:安徽正华生物仪器设备有限公司；DB063 型电子压痛仪：北京智鼠多宝生物科技有限公司；PV-200 足趾容积测试仪：成都泰盟软件有限公司；YP1201 型电子天平：上海魅宇仪器设备有限公司；3.1.2 实验动物SD 大鼠，雄性，购自武汉华联科生物技术有限公司，昆明小白鼠，雄性各半，购自武汉华联科生物技术有限公司。3.2 实验方法实验方法3.2.1 镇痛作用3.2.1.1 鼠尾压痛试验筛选体重在 150g 左右的 SD 大鼠 60 只使用随机数法进行分组，分为对照组、对照组 A（奥莎普琴） 、对照组 B（西乐葆）和 CI-102 20、40、80m
