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1、肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识解读药物性肝损伤的流行病学美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的2%5%占成人肝病患者的10%占暴发性肝衰竭的25%-50%Victor J. Navarro, N Engl J Med 2006; 354:731-739我国 ： 占住院肝病患者的 1%5%占急性肝炎患者的10%占暴发性肝炎患者的12.2% 临床医师新的执业风险之一中国DILI数据-抗肿瘤药物居第5位汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文 共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况3Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 2
2、5:825829.最常见的五类药物依次为1. 抗结核药-31.3%2. 中草药-18.6%3. 抗生素-9.7%4. 非甾体抗炎药-7.6%5. 5. 抗肿瘤药抗肿瘤药-4.7%-4.7%抗肿瘤药物与急性肝衰竭42013年回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第2位(11.9%)21 Ann Intern Med. 2002;137(12):94754. 2 J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因1肿瘤药物性肝损伤诊断及类型药物性肝损伤诊断
3、 DILI（Drug-Induced Liver Injury）：药物或其代谢产物 直接（间接）损伤肝细胞，或诱发过敏反应所引起的肝脏损 伤。 急性 90%以上，3个月为界。慢性不足10% 多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（1年）。急性肝衰竭的10-30%，死亡率1%-10%药物性肝损伤诊断 DILI的临床表现：少数有非特异性症状，症状明显者多为重症 DILI的生化指标：谷丙转氨酶（ALT）：HC主要指标用于监测和调整药物用量谷草转氨酶（AST）：ALT 的补充检查指标，不能单独使用碱性磷酸酶（APL）：胆汁型和重型DILI的特异性参考指标总胆红素（TB）：反应肝细胞损伤、预后和分
4、型的重要指标药物性肝损伤诊断时序关系：与DILI发病规律相一致的潜伏期初次用药后5-90天发病，HC 15天，CS/MIXED 30天 (特异 质反应和慢代谢药物除外)停药后肝脏生化指标恢复：HC:8天内下降50(高度提示)， 30天内下降50(提示)；CS/MIXED:180天内下降50 (提 示)有肝损伤的报告：药物说明书，或查阅药监部门的信息有报告排除其它药物或疾病所致：HBV、脂肪肝、酒精性等再次用药反应阳性：有相同用药史或再次用药出现2倍酶升高符合，或前3项中有2项符合，加上第项，均可确诊DILIDILI的诊断流程使用有明 确导致肝 损的抗肿 瘤化疗药 物后肝功 能指标异 常90 天
5、临床随访， 寻找其他肝 损伤的原因5 90天疑似DILI排除其他肝 损相关检查除外心、肺源性等因素所 致肝损 查HBV指标，阳性查病毒 载量Bus等查看肝硬化、脂肪 肝及胆道系统排除肝脏 基础疾病查看既往有无类似用 药史再次应用相同的药物有肝功能指标 异常史停药观察肝 功能指标8天内肝功能指标下降50%高度疑似DILI30天内肝功能指标下降50%淤胆型肝功能指标180天下 降50%疑似DILI诊断DILI肝功能指标异常见图3；：DILI分型见图3； 停药期间可以使用保肝药物疑似DILI的诊断临床证据收集不全 或很困难者，经上述标 准判断仍无法明确诊断 的疑似DILI患者，临床 上常常使用以下两
6、种量 表RUCAM量表或DDWJ量 表，根据积分来判别RUCAM量表DILI鉴别诊断使用抗 肿瘤药 物5-90 天或停 药15天 内发生 肝损伤病 史 回 顾询问相关 肝病史饮酒史、肝炎及肝炎接 触史、家族性遗传病 史、疫水接触史、自身 免疫性疾病史等肝炎病毒血清学检查（乙肝病毒载量 检测）、 免疫球蛋白、自身抗体检测、抗核抗 体（ANA）-M2、铁蛋白、血清1 抗胰蛋白酶、血浆酮蓝蛋白、嗜酸性 粒细胞检测、病原微生物检测、肿瘤 标志物（AFP、CEA、PSA等）5病毒性肝炎、自身免疫 性肝炎1、原发胆汁性肝 硬化2、代谢性/遗传性 肝病3、肝胆系统寄生虫 病4、肝脓肿、肝胆胰原 发肿瘤、肝转
7、移瘤详细询问 其他用药 史抗结核药物、抗生素、 非甾体类解热镇痛药、 中草药排除非肿瘤、药物性损伤DILI体 格 检 查黄疸、腹 型肥胖、 肝脾肿 大、腹 水、下肢 水肿血尿常规、肝功能血 脂、血糖检测上腹部B 超、CT、MRI、ERCP 、MRCP、心电图、心 超、下肢血管彩超阻塞性黄疸、脂肪性肝病、肝胆胰 肿瘤、肝缺血缺氧、Budd-Chiari 综合症、门静脉栓塞、右心功能不 全、下肢静脉血栓否否排除排除排除性诊断排除诊断 不符合DILI的诊断时序：停药后 15d，CS/MIXED停药 后 30d发现肝损伤 停药后异常肝功能指标不能迅速恢复：HC：ALT峰值30d内下降2ULN、ALP
8、正常或同期检测 ALT/ALP52、胆汁淤积型：ALP2ULN、ALT正常 或同期检测 ALT/ALP2ULN， ALT/ALP:2-5严 重 指 数 分 级1、轻度：ALT或ALP 血清水平升高，但 TBiL104/ml拷贝者，与肝病 医师制定抗病毒药物使用终止时间CD20抗体或/和皮质激素治疗 易于激活HBV，导致患者死亡HCV阳性患者目标人群筛选的阳性率不高，一旦有感染 ，预后等同于乙肝，应及时抗病毒治疗肿瘤药物性肝损伤的防治抗肿瘤治疗前的预防o 了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基 础病变的评估和治疗 建议肝功能达到以下标准且无肝基础疾病才可考虑化疗 血清胆红素 1.5 正
9、常值上限（N） AKP、AST 和ALT 2.5N（无肝转移), 但若有肝转 移，AKP、AST 和/或 ALT 5N除外敏感肿瘤肝脏转移所致的肝功能损伤抗肿瘤治疗期间的预防 化疗期间 密切监测肝功能变化 不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物，特别注意中药 和中成药 合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗 有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物？ 有肝脏基础疾病患者，使用高剂量有肝损报告的药物化 疗后随访监测停药指征 Hyman Zimmerman提出的HyS定律：ALT3ULN，TB 2ULN，由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容 易发展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后
10、立即停药的 指征，也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准。类推荐停药指征 2009年美国FDA针对所有DILI提出的建议。即在用药过程中出 现以下任何l项者需立即停用可疑药物：(1)ALT或AST8ULN；(2)ALT或AST5ULN，持续2周以上；(3)ALT或AST3ULN，并且TB或INR升高至15-2ULN；(4)ALT或AST3ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、 右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。再用药指征(无肝脏基础疾病) 脉冲式给药 1.前次治疗出现酶3级、TB 1级毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级、TB恢复正常后可以降低剂量再次
11、重复使用该方案； 2.如再次推迟3周，肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要停用该方案； 3.如果符合Hys定律者，均需永久停药。B类推荐再用药指征(无肝脏基础疾病)口服或持续给药1.出现1-2级转氨酶升高（ 5ULN），即应停药并保肝治疗。当转氨酶降至1级，TB水平正常，可减量后重新给药；3.若调整剂量后反复出现3-4级转氨酶升高,应停用该药，调整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物。B类推荐护肝治疗用药还原型谷胱苷肽 硫普罗宁膜保护剂退黄药腺苷蛋氨酸 熊去氧胆酸 中药退黄剂降酶药联苯双酯及其衍生物 五味子、垂盆草制剂解毒剂抗炎保肝药甘草酸制剂多烯磷脂酰胆碱DILI的治疗原则 及时停药可疑的药物
12、 正确使用抗炎、护肝、解毒的药物 同时治疗肝基础疾病和感染性疾病 积极改变饮食结构 护肝疗效不佳或肝衰时，请肝科医师会诊，DILI的治疗流程确诊或 高度疑 似DILI 患者大剂量、肝 毒性大药物或达到 停药标准（见停药指征 ）1、停用可疑的 抗肿瘤药物2、使用抗炎、 保肝、解毒药物3、积极治疗肝 脏基础疾病1、适当使用糖皮质激素2、请肝科医师会诊3、必要时人工肝/肝移 植治疗常规剂量、 肝毒性小药物或未达 到停药标准1、减量使用 可疑药物2、同时使用 抗炎、保肝、 解毒药物肝生化指标进行性上升 或出现阻黄症状使用非特异性解 毒剂或/和透析病情进展护肝药物的选用 根据肝损伤的不同时间选用不同药物 选择作用机理不同的护肝药物 原则上尽量不使用3种或以上的保肝药物预防性使用保肝药物？q 合并基础肝病、老年、酗酒、营养不良等高危人群q 初治时有肝损伤者或/和HBV阳性者q 必须联合使用多种药物者q 联用其他慢性病药物治疗中q 药物过敏或DILI史者，预防性保肝？有以下情况需要密切注意肝功能，必要时预防性使用保肝药是否可以在抗肿瘤治疗前或同时对于有肝脏基础疾病患者或既往治疗后 出现肝损伤的患者使用保肝的药物，目前仅有国内小样本、非随机的初步 报告予以肯定。谢 谢
