开浦兰在学龄期癫痫患者中的应用

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1、一路关爱健康成长- 开浦兰在学龄期 癫痫患者中的应用LEV-PRM-038788_resubmission癫痫对学龄期儿童患者认知和生活质量的影响学龄期儿童癫痫的治疗原则开浦兰是适用于学龄期儿童癫痫的AEDs 开浦兰总述 开浦兰能有效控制癫痫发作 开浦兰对癫痫儿童对认知有正向作用且不影响生长发育目录LEV-PRM-038788_resubmissionSpeechley K, et al. Epilepsy Currents, Vol. 13, No. 2 (March/April) 2013 pp. 8587.一项研究对4-12岁学龄期癫痫患儿健康相关生活质量（HRQL）进行 为期两年的随访

2、调查（n=374），结果表明，认知功能是新诊断癫痫 患者生活质量下降的主要风险因素。新发癫痫患儿的认知和生活质量LEV-PRM-038788_resubmission 影响癫痫儿童认知的因素有： 癫痫的病因、发作前即存在大脑异常、发作年龄、发作类型、频率、时程和严重程度； 反复发作或持续发作后的脑结构损伤、遗传因素、社会心理因素、AEDs和手术治疗。儿童癫痫长 程管理专家共识（2013）影响癫痫患儿认知的因素LEV-PRM-038788_resubmission AEDs对认知功能的影响 降低精神活动反应速度（如反应迟钝） 降低持续注意力（如安全警觉性） 降低学习能力 对于癫痫患儿的认知功能损

3、害，应采取恰当的防治策略，包括针对病因进行治疗、积极控制癫痫发作、尽可能使用对认知损害较小的AEDs(如左乙拉西坦、拉莫三嗪、奥卡西平等)，并进行教育和心理干预等。儿童癫痫长 程管理专家共识（2013）AEDs对癫痫患儿的影响LEV-PRM-038788_resubmission癫痫对学龄期儿童患者认知和生活质量的影响学龄期儿童癫痫的治疗原则开浦兰是适用于学龄期儿童癫痫的AEDs 开浦兰总述 开浦兰能有效控制癫痫发作 开浦兰对癫痫儿童对认知有正向作用且不影响生长发育目录LEV-PRM-038788_resubmission学龄期儿童癫痫的治疗原则Hadjiloizou SM et al. Ex

4、pert Rev Neurother. 2007; 7(2): 179-93 控制发作 快速、持久学龄期儿童的特殊考虑癫痫仅是大脑病变的临床表现，除控制癫痫 外，还应针对病因和合并疾病进行治疗LEV-PRM-038788_resubmission癫痫对学龄期儿童患者认知和生活质量的影响学龄期儿童癫痫的治疗原则开浦兰是适用于学龄期儿童癫痫的AEDs 开浦兰总述 开浦兰能有效控制癫痫发作 开浦兰对癫痫儿童对认知有正向作用且不影响生长发育目录LEV-PRM-038788_resubmission左乙拉西坦对儿童部分性癫痫发作添加治疗 具有级证据1 开浦兰对癫痫患儿疗效好、安全性高：独特的作用机制接近

5、理想的药代动力学特征起效迅速治疗保留率高对认知无影响不影响生长发育除片剂外，还有口服液剂型Arya R, et al. CNS Drugs. 2013 Apr;27(4)273-86左乙拉西坦（开浦兰）是适用于儿童的AEDsLEV-PRM-038788_resubmission左乙拉西坦具有接近理想的药代动力学特点 口服吸收较快；进食不影响吸收率，生物利用度超过接近100% 具有线性药代动力学特征 不经过肝脏细胞色素P450系统代谢 很少与其他AEDs发生相互作用 甘川等，现代医药卫生 2013; 29(14) : 2147-2150独特的作用机制：与脑内突触囊泡蛋白SV2A具有很高的亲和性，

6、与之结合后能抑制痫性放电，从而发挥广泛的抗癫痫作用开浦兰的作用机制及药代动力学特征LEV-PRM-038788_resubmission开浦兰还拥有口服液剂型，服用更方便2012年： FDA批准开浦兰口服液用于包括1个月以上儿童在内的癫痫患者 的治疗2013年9月7日： CFDA批准开浦兰口服溶液适应症拓展至1个月以上婴幼儿LEV-PRM-038788_resubmission血药浓度-时间曲线显示，7.5ml10%LEV口服液和750mg的LEV片剂的 主要药代动力学指标（AUC（0-t），AUC和Cmax）相似，证明生物等效Coupez R,et al. J Clin Pharmacol.

7、 2003 Dec;43(12):1370-6. 随机、开放、两阶段交叉试验：24名健康受试者于第1日随机口服750mg开浦兰 片剂（对照）或7.5ml 10%的开浦兰口服溶液（试验），于第8日交换服用。时间（小时）开浦兰口服液与片剂生物等效LEV-PRM-038788_resubmission癫痫对学龄期儿童患者认知和生活质量的影响学龄期儿童癫痫的治疗原则开浦兰是适用于学龄期儿童癫痫的AEDs 开浦兰总述 开浦兰能有效控制癫痫发作 开浦兰对癫痫儿童对认知有正向作用且不影响生长发育目录LEV-PRM-038788_resubmissionAEDs是否需要 缓慢加量 达到治疗剂量 需要的时间（周

8、）左乙拉西坦否02卡马西平是 4拉莫三嗪是8奥卡西平是4苯巴比妥是6苯妥英是4托吡酯是6丙戊酸是4 左乙拉西坦起始剂 量就是有效剂量， 意味着可减少患者 可能经历的更多发 作与伤害 其他AEDs达到治 疗剂量需要的时间 约4-8周。开浦兰起效迅速，起始剂量即有效剂量任连坤, 主译. 癫痫发作和综合征的诊断与治疗. 第1版. 北京 : 中国协和医科大学出版社, 2008. 63不同AEDs达到治疗剂量需要的时间比较大约需要时间，作为参考。部分患者可能有效治疗剂量较大，需 要更长的加量时间，而需要剂量较小的患者，加量至治疗剂量所需 时间较短。LEV-PRM-038788_resubmissionn

9、=94n=93n=89n=87n=83治疗时间每周发作频率较基线减少百分比（%）n=94n=93n=89n=87n=83一项多中心研究纳入103例416岁部分性癫痫患者，评估开浦兰添加治疗的疗效治疗时间整个治疗期间（48周），每周发作频率较基线减少百分比为86.4%，每周发作频率减少 50%以上的患者百分比为69.1%，表明开浦兰对儿童部分性癫痫发作具有持久良好疗效Schiemann-Delgado J, et al. J Child Neurol. 2012 Jan;27(1)80-9开浦兰持久有效控制儿童部分性癫痫发作14LEV-PRM-038788_resubmission一项研究纳入6

10、0例学龄期（4-14岁）难治性部分性癫痫患儿应用 LEV（开浦兰 ）治疗研究，平均口服剂量为44.1mg/kg/d，结果 表明，服用开浦兰6个月以后58.3%的患者发作频率降低50%以上 。Faruk Incecik, et al. J Pediatr Neurosci. 2012 Jan- Apr; 7(1): 19-22.开浦兰有效降低难治性癫痫发作频率无应答LEV-PRM-038788_resubmission癫痫对 学龄期儿童患者认知和生活质量的影响学龄期儿童癫痫 的治疗原则开浦兰是适用于学龄期儿童癫痫 的AEDs 开浦兰总述 开浦兰能有效控制癫痫发 作 开浦兰兰对对癫痫癫痫 儿童对认

11、对认 知有正向作用且不影响生长发长发 育目录LEV-PRM-038788_resubmission随机对照研究：纳入40例癫痫患儿（111岁）和10例健康儿童（48岁）。40例癫痫 患儿随机分成LEV组和VPA(丙戊酸钠)组，分别监测两组癫痫患儿在治疗前与治疗后2周、 8周的血清NSE（神经元特异性烯醇酶）浓度P=0.000P=0.000 治疗2周后，LEV组的NSE浓度即显著低于VPA组；治疗8周后，LEV组的NSE浓度显 著低于VPA组，且与对照组无显著差异。表明LEV对癫痫患儿可能具神经保护作用仇安丽等，中国现代医生 2013; 51(25) : 31-32,35开浦兰对癫痫患者可能具神

12、经保护作用LEV-PRM-038788_resubmission 各AEDs面临的认知损害风险不同1：1.Bromley RL, et al. Epilepsy 22:9-16. 2.Eddy CM, et al. Ther Adv Neurol Disord 2011;4:385-407有证据表明开浦兰具有改善部分 认知功能的作用，如视觉短时记忆 、工作记忆、运动功能、精神运动 速度、集中力、流体智力等2较重损害一般损害几乎不损害巴比妥类苯二氮卓类托吡酯卡马西平奥卡西平苯妥英丙戊酸钠拉莫三嗪左乙拉西坦噻加宾氨己烯酸开浦兰不影响患者的认知功能LEV-PRM-038788_resubmissio

13、n抗癫痫药物损伤或改善认知影响范围苯巴比妥 记忆和注意力苯妥英大剂量：心理速度丙戊酸钠0警告：高氨血症卡马西平0/高剂量时出现影响托吡酯 注意力、记忆和语言能力左乙拉西坦0无影响奥卡西平0/+注意力拉莫三嗪+注意力1. DOMINIQUE M. IJFF, et al. Handbook of Clinical Neurology. 2013, Vol. 3 : 707-718. 2. Paul M. Levisiohn, et al. Epilepsia, 2009,50(11):23772389.在众多比较的AEDs中，开浦兰在研究中并未出现明显的副作用，且具有 良好疗效1。一项前瞻性，多

14、中心研究表明，运用开浦兰辅助治疗或单药治 疗癫痫患者能使患者认知和神经心理学方面得到改善，比如记忆和语言2。开浦兰对患者认知无影响“0”表示无影响；“”表示损伤；“ ”表示严重损伤；“+”表示轻微改善LEV-PRM-038788_resubmission开浦兰不影响癫痫患者的智商一项随机对照研究：将108例儿童癫痫患者（414岁）随机分为左乙拉西坦组 和丙戊酸钠组，每组54例，给药前和给药后6个月分别对两组儿童进行智商评估类别知识木块图编码语言智商操作智商总智商治疗前9.82.611.03.29.71.394.73.51026.398.43.1治疗后10.62.111.73.510.22.19

15、4.92.9101.05.798.73.5P值0.050.050.050.050.050.05金超. 中国妇幼保健 2014; 29(13) : 2121-2123左乙拉西坦治疗前后患儿认知功能的差异类别知识木块图编码语言智商操作智商总智商治疗前9.72.210.82.810.01.593.93.3102.85.998.22.6治疗后10.82.59.62.39.21.494.03.8101.56.098.92.8P值0.050.050.050.050.050.05丙戊酸钠治疗前后患儿认知功能的差异 左乙拉西坦和丙戊酸钠均未显著影响总智商，但丙戊酸组的木块图及 编码得分显著下降 （P0.05）

16、LEV-PRM-038788_resubmission2014年发表于BMJ杂志上的系统评价归纳结果：开浦兰不良反应少Schmidt D, et al. BMJ. 2014 Feb 28;348:g254.-表示不增加相应风险开浦兰不良反应较少*：Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症AEDs的不良反应风险左乙拉 西坦苯巴 比妥 苯妥英丙戊酸卡马 西平氨己 烯酸加巴 贲丁拉莫 三嗪托吡酯奥卡 西平拉科 酰胺嗜睡中高-中中中高-中 头晕中-高-中中中高高中 癫痫加重-中-中高中- 胃肠反应中-中中-低-中- 过敏*-中中-中-中中中- 皮疹-中-中-中-中- 脑病中中高 抑郁中中中 行为问题中高中高高精神病发