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1、丙戊酸在治疗癫痫中的作用 中国抗癫痫协会 吴建中丙戊酸的历史1.1882年合成的一种无色液体有机溶剂。2.1962年法国Eymard 作为溶剂筛查抗惊厥药3.1963年Meunier证实有抗惊厥作用。4.1964年开始临床观察。5.1967年在法国上市，6.1978年获美国FDA批准用于临床7.1977年湖南湘中制药厂开始生产并用于临床 。丙戊酸钠丙戊酸镁l 类型：丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸镁、丙戊酰胺和丙戊酸及其钠盐的寡聚复合物。l 剂型：胶囊、片剂、喷剂、口服液、肠溶片、缓释片和静脉制剂等。药物类型和剂型l激活GABA合成酶、抑制GABA分解酶 增加GABA浓度； l抑制兴奋性神经递质的释放
2、； l调节电压门控性钠电流，降低细胞 兴奋性。VPA作用机制VPA药代动力学l VPA口服平均生物利用度近100% l 蛋白结合率高（85%95%） l 生物半衰期：单药治疗时为917hr l 有效血药浓度：40100mg/L l 达到稳态时间：24天 l 主要以葡萄糖醛酸的形式从尿中排出药物相互作用 丙戊酸本身没有自身诱导作用，卡马西平，苯妥英，苯巴比 妥合用，会加速丙戊酸的代谢。如与卡马西平、苯妥英或苯 巴比妥合用，停用卡马西平、苯妥英或苯巴比妥，丙戊酸的 浓度会明显升高。 丙戊酸抑制其它药物的氧化代谢。服用苯巴比妥病人如添加 VPA，会使苯巴比妥浓度升高，而出现不良反应。 服用苯妥英或卡
3、马西平病人添加丙戊酸后，血清中苯妥英或 卡马西平浓度变化可以增加、减少或不变。 丙戊酸能明显抑制拉莫三嗪的代谢，因此拉莫三嗪与VPA合 用时剂量可以减少一半。丙戊酸 的 临床应用抗 癫 痫丙戊酸是广谱抗癫痫药，目前公认是 典型失神、肌阵挛和全身强直-阵挛发作 的首先药。以往认为丙戊酸对部分性发 作疗效不如卡马西平和苯妥英，作为二 线药物选用。近年临床观察丙戊酸对部 分性发作疗效与卡马西平、苯妥英和妥 泰没有明显差别。特别是患者多种发作 类型并存时为最佳选择。原发性全身性发作失神发作强直阵挛发作部分性发作 肌阵挛发作失张力发作 适应症 11原发性阅读性癫痫青少年性肌阵挛性癫痫LGS婴儿良性肌阵挛
4、性癫痫获得性癫痫性失语婴儿重症肌阵挛癫痫适应症 综合征丙戊酸的剂量成人 儿童口服起始剂量 500600 mg/日 20 mg/kg体重.日1015 mg/kg体重.日 口服维持剂量 5002500mg/日 2060 mg/kg体重.日 20 30 mg/kg体重.日 癫痫持续状态丙戊酸钠注射液15-30 mg/kg 静脉推注后, 以1 mg/kg/h速度静 脉滴注维持。VPA与其他AEDs联合应用l 与卡马西平合用：抗癫痫作用增加，毒副 作用不增加。控制难治性部分性与继发性全 面性发作有效 。l 与拉莫三嗪合用： VPA可延长LTG的半衰 期两者有良好的协调性，常用于难治性癫痫 。l 不宜与苯
5、巴比妥联合使用。停 药停药时机：完全控制症状35年无脑部器质性损害的病因停药方法：缓慢减量，减药至停用的时间应在1年以上每13个月减停目标剂量1/31/4。l 偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛l 双相情感障碍，指既有躁狂又有抑郁发作的一类心境障碍l 其他精神疾病如气功偏差所致精神障碍l 锥体外系疾病l 其他疾病如高热惊厥、呃逆、心律失常 、艾滋病等VPA治疗其他疾病国外临床疗效观察（1） 国外丙戊酸（德巴金）临床观察很多， 系统临床疗效评估大多在上世纪七、八 十年代。对失神发作、全面性发作有效 率大约在80%左右。丙戊酸对儿童癫痫的应用得到更广泛的 认可。丙戊酸通常作为特发性和症状全面性发 作和
6、多种发作类型的癫痫首先药。 近期报告主要是VPA与其他抗癫痫药比较。结 论是对新诊断的全面性发作（包括继发性）或 部分性发作病人VPA的疗效和卡马西平、苯妥英 、苯巴比妥是一样的。 2008年Gerstner总结VPA对所有类型发作都有 效。对新确诊癫痫病人包括部分性发作伴或不 伴继发全面性发作、原发全面性强直-阵挛发作 疗效和卡马西平、苯妥英、苯巴比妥是一样的 。VPA通常作为特发性和症状全面性发作和多种 发作类型的癫痫首先药。国外临床疗效观察（2 ）国内报告（1） 1983年谢光洁等（湖南医学院学报第 八卷第三期）报告300治疗各型癫痫的随 访观察。总有效率75%，其中显效56%。对 典型
7、大发作（76例）、失张力（10例）和 肌阵挛（8例）总有效率均在80%以上。对 局限性发作（50例）有效率为76%。 国内报告（2） 1986年孙道开在临床儿科杂志上报 告丙戊酸钠治疗小儿癫痫100例，对各 种类型癫痫均有效，控制59%，显效 21%，有效7%，总有效率为87%。对大 发作和失神发作疗效更好，本组该两 类型79例，有效者达94%。国内报告（3）1984年乐卫东（周孝达，陈俊宁的研 究生论文）在“新药与临床”上报告78例 不同类型的癫痫丙戊酸钠单药治疗，64例 患者的发作得到了完全控制或基本控制。 丙戊酸钠对失神性和强直一阵挛性发作的 疗效（显效率90%）明显优于对部分性发 作的
8、疗效（显效率37%）。并对脑电图上 的普遍性痫样放电有显著的抑制作用。 国内近期观察 完全控制 50.5%有效 39.6%总有效率 90.0%无效 4.0%恶化 5.9%洪震教授牵头牵头 “丙戊酸钠缓释钠缓释 片（德巴金）治疗癫痫疗癫痫 的临临床观观察研究 ”21家大医院，990例癫痫癫痫 患者，6个月的临临床观观察。丙戊酸钠疗效总结年代作者单单位显显效总总有效率 1983年 谢谢光洁洁湖南医学院学5675 1984年 乐卫东乐卫东上海瑞金医院82 1984年 侯郁馥哈医大55.988.9 1986年 卓安华华广州82.7 1986年 孙孙道开上海儿童医院 8087 2000年 朱世海江苏苏省
9、盐盐城68.4 2001年 陈陈英才大庆总庆总 医院62.280 2001年 崔尧尧元上海中山医院72.386.2 2003年 欧阳珊广州市儿童医院85.7 2008年 张张文娟武汉汉82.5 2008年 韩兴凯韩兴凯宁夏医学院83.3 2008年 唐敦立湖南57.481.7 2009年 洪震上海50.590总有效率：68.4% 到 90%常见不良反应 1. 胃肠反应：可见食欲不振、消化不良、恶 心、呕吐、腹泻或便秘等。继续治疗这些 症状有减轻的趋势。 2. 神经系统反应：可见头痛、头昏，镇静、 失眠等，少数可诱发共济失调、震颤，有 些患者却出现中枢兴奋现象。丙戊酸钠对 认知影响报道不一。 3
10、. 体重增加比较常见 4. 脱发 5. 复视少见应重视的不良反应 1. 肝功能损害：主要见于2岁以下儿童，特别是合 并用药时。成人大约是1/40000。治疗前、后肝 功能。2. 皮疹、皮肤搔痒，注意过敏反应。3. 丙戊酸可致血小板减少，干扰血小板功能。出 现原因不明的皮下出血、青紫，应该查血像。 4. 出现严重恶心、呕吐和腹痛时，应该查淀粉酶 ，排除胰腺炎的可能性。 对女性的特殊不良反应 1. 偶而引起闭经，少数可以发 生多囊卵巢。 2. 致畸性：丙戊酸可以引起胎 儿畸形。洪震教授牵头的临床观察研究 消化道症状32例，1例严重呕吐停药神经系统症状：嗜睡（14例）、头晕（17例）、头痛（2 例）
11、、失眠（1例）均不严重，开始有10例记忆力减退， 逐渐好转，一例学习成绩下降停药。肝功检查4例转氨酶升高，2例停药，2例保肝后继续治疗 。 体重增加（27例）脱发（29例）手抖（10例）双下肢浮肿（7例）月经紊乱（6例，其中一例闭经停药）唐敦立收集986例丙戊酸治疗的不良反应 头痛、头昏、失眠、兴奋 23.8% 胃肠道反应 16.8% 脱发 2.5% 体重增加 2.2% 血小板减少 1.2% 震颤或走路不稳 1.1% 肝功能异常 1.0% 复视 0.9% 皮疹 0.7%国内有关丙戊酸不良反应的报告1. 2000年上海华山医院报告5例VPA引起高血氨，其中一例出现意识 障碍，5例均有肝功异常。
12、2. 2001年青岛于 荣,解学孔报告一例丙戊酸钠致可逆性听力损害。 3. 2001年山东平邑县陈西萍报告丙戊酸钠致胃出血一例。 4. 2004年无锡市温 浩等报告丙戊酸钠缓释片致狼疮样皮疹、药物 性肝炎一例。 5. 2005年河南省南阳王书举报告一例6岁患儿丙戊酸钠致脑损伤。 6. 2006年北京儿童医院吴洁报告丙戊酸钠缓释片致一例6岁癫痫患 儿重症多形红斑。 7. 2006年四川成都报告一例丙戊酸钠致8岁儿童高敏综合征. 8. 2006年莱芜市李云霞报告丙戊酸钠致过敏一例。 9. 2007年解放军63672 部队门诊部闫迎鸽报告丙戊酸钠致小儿肝损 害一例。结 论 丙戊酸治疗各种类型癫痫疗效
13、明显，不 良反应较少。 国产丙戊酸钠价格合理，每例病人一年 费用在200元左右。 丙戊酸钠属常用处方药，药源充足。可 以逐步在农村推广使用国产丙戊酸钠。 丙戊酸钠在农村治疗癫痫的有效性和安全性评估 607 607例一年随访例一年随访 背景 （1）GCAE“示范项目”在中国农村由经过 培训的基层医师，用苯巴比妥治疗惊 厥性癫痫获得成功。“示范项目”已经 在中国15个省的79个县进行，3万多惊 厥性癫痫病人正在接受苯巴比妥治疗 ，同样获得良好反应。在“示范项目”实施过程发现有些病人因各种原因不适合苯巴比妥治疗，因此需要考虑选用其他抗癫痫药。为此我们选用国内生产的价格不贵，容易买到，广谱抗癫痫药丙戊
14、酸钠（VPA)进行观察。背景 （2）2007年7月至2009年5月在广西田东县和湖北天门市农村地区进行了丙戊酸钠(VPA)治疗各种类型癫痫的疗效及其不良反应观察。背景 （3）对象和方法患者来自湖北省天门市和广西田东 县农村地区。由经过培训的乡镇卫生 院医生进行初筛，再经神经科医师复 查确诊为癫痫后，按WHO“示范项目” 模式，治疗药物改用VPA，进行为期 12个月的随访管理。入选标准 l 6岁至70岁，调查前12个月内至少 有过两次以上（含2次）发作的各 种类型癫痫；l患者及其监护人同意进行治疗和观 察。 排除标准 1. 有药源性黄疸个人史或家族史患者、有 肝病或明显肝功能损害者； 2. 有血
15、液病，肾功能损害及高血压； 3. 对丙戊酸类抗癫痫药有过敏史； 4. 存在进行性神经系统疾患； 5. 正在接受正规抗癫痫药物治疗的患者； 6. 伴有活动性精神病患者； 7. 发作仅与酒精或药物依赖有关者。 治疗方法 l 本方案要求使用VPA单药治疗。对原来服 用其他抗癫痫药，发作未得到控制的患 者，可以入组，在加用VPA后，逐渐撤掉 其他抗癫痫药，最终改为VPA单药治疗。l 入组前均详细问病史、进行神经系统检 查，并检测肝功能和血常规。服VPA后第 一个月及第六个月复查肝功能、血常规 各一次。 VPA剂量l 成人：开始治疗时每日600mg，分3次服用， 如无发作，维持此量。如仍有发作，继续增 加剂量，每次递增200mg，直至能控制发作为 止。每日最大剂量不超过1600mg。l 儿童：开始每日20mg/kg体重,分2-3次服用， 如无发作，维持此量。如仍有发作，继续增 加剂量，每周增加5-10mg/kg,至能控制发作 为止。每日最大剂量不超过30mg/kg体重。 患者的随访和管理 接受VPA治疗患者，为调整药量、 评估不良反应、检查依从性和发放药 物，开始治疗第二周末和一个月末各 随访一次，以后每个月随访一次。主 管医师对患者的发作情
