医学遗传学11章肿瘤遗传

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1、 学习要求掌握:标记染色体、原癌基因、癌基因、抗癌基因原癌基因的激活方式和机理。熟悉:肿瘤发生的遗传因素。细胞癌基因分类。了解:肿瘤发生的二次突变学说。肿瘤发生的单克隆起源假说。多步骤遗传损伤学说。第十一章 肿瘤遗传学概述肿瘤遗传学-研究肿瘤发生与遗传的关系的学科。肿瘤(tumor)泛指生长失控细胞群形成的赘生物。肿瘤细胞是积累了不同突变增殖失控的细胞群。 肿瘤有明显种族差异；不同种族好发肿发肿 瘤不同。鼻咽癌发发病率中国人:马马来人:印度人13.3:3:0.4。松果体瘤日本人发发病率比其他民族高12倍。肿肿瘤发发生的种族差异不因民族混居或生活习惯习惯 、社会环环境改变变而消失，说说明遗传遗传

2、 对肿对肿 瘤发发生重要性。恶性肿瘤恶性肿瘤( (癌；癌；CaCa) )一般一般都有都有遗传物质的突变遗传物质的突变。 肿瘤的肿瘤的始动始动和和发展发展涉及的遗传物质的改变主要涉及的遗传物质的改变主要有有染色体染色体和和基因基因两方面。两方面。肿瘤细胞由永生性，分化差的细胞组成，一般有良性、恶性之分。恶性肿瘤几乎涉及所有类型的细胞、组织及器官系统，约85%为癌，起源于上皮组织；2%为肉瘤，来源于间叶组织；5%为淋巴瘤，来源于免疫系统；3%为白血病，来源于骨髓造血细胞。第一节 染色体畸变与肿瘤一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体畸变(一)肿瘤细胞的克隆演进肿瘤多是具有染色体畸变的缺陷细胞。有染色体畸变

3、的缺陷细胞易演变成肿瘤。由一个细胞分裂而来的细胞群称克隆。同一肿瘤的恶性细胞群起源于一个突变细胞。环环境影响，细细胞演化、变变异成不同核型细细胞系。肿瘤细胞群是一个突变细胞克隆化发展的结果。在肿瘤发展演变过程中，有的细胞被逐渐淘汰， 有的细胞则逐渐形成了增殖优势细胞群(干系)。恶性肿瘤细胞群在选择和演变过程中,逐渐占据主导地位(数量最多)的细胞(群)系称干系。干系之外的细胞系称旁系。干系细胞的染色体数称众数。肿肿瘤在演变过变过 程中，干系和旁系可相互转转化。有的肿肿瘤无明显显干系，有的2或2个以上干系。(二)肿瘤细胞的染色体畸变1、肿瘤细胞染色体数目的畸变肿瘤细胞多是非整倍性的改变。如； 超二

4、倍体、亚二倍体、假二倍体、亚三倍体、超三倍体亚四倍体、超四倍体 等。肿瘤染色体数目畸变实体瘤(良性)多在三倍体范围内变化。肿瘤染色体数目增减并不是完全随机改变。常见8、9、12、21增多和7、22、Y减少。染色体非整倍体改变是肿瘤的主要标记之一。肿瘤的恶性程度、发展速度、转移风险、复发率与非整倍体细胞占的比例呈正相关。2、肿瘤染色体结构的畸变在56种人类肿瘤中发现3152种染色体结构异常。缺失、易位、倒位、重复、环环状、双着丝丝粒 等。不同类型的肿瘤细胞常有不同的染色体结构异常称肿瘤标记性染色体。标记染色体可分为为特异性和非特异性两类类。经常出现在同一类肿瘤细胞内，对该肿瘤具有代表性的标记染色

5、体称特异性标记染色体。双微体双着丝粒无着丝 粒片段肿瘤染色体的结构畸变二、Ph1标记性染色体 (参P139)约约95%以上CML患者的染色体易位发发生在9和22之间间，少数发发生在22和其它染色体之间间。1960年在慢性粒细胞白血病(CML)患者细胞发现一个比22号还小的近端着丝粒染色体。是22和9染色体间相互易位后，形成一条衍生小染色体，称费费城1号(Ph1) 。两染色体的断裂点分别别在9q34和22q11 。 （22Ptercenq11:9q34qter) Ph1 是诊断 (CML)的特异性标记染色体。 CML核型(Ph1)19 20 21 22 X Y46,(9;22),t(9q34;2

6、2q11)9226 7 8 9 10 11 1213 14 15 16 17 18ph19q3422q119/222246,t(9;22)(9pter9q34:22q1122qter)(22pter22q11:9q349qter)CML的特异标记标记染色体Ph19q34的C-abl与22q11的bcr(酪氨酸激酶基因)易位后 在22上形成融合基因“abl/bcr ”，生产产210kD多肽肽。Ph1染色体致病的分子机制c-ablIg(含高活性启动动子) bcr c-cis922c-ablIg bcrc-cis融合基因杂合多肽酪氨酸激酶活性, 增强了C-abl基因转 录功能,致abl产物增多，血细

7、胞分裂加快癌变。原癌基因(酪氨酸激酶基因)9q22q 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15 19 20 C-bcr基因C-abl基因1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11210kD蛋白C-abl酪氨酸激酶基 因C-bcr原癌基 因融合基因22q119q34断裂点部分肿瘤常见的非随机特异性标记结构异常染色体慢性髓细胞白血病 t(9;22)急性早幼粒细胞白血病 t(15;7) 前列腺癌 del(10q-)视网膜母细胞瘤 del(13)(q14-)恶性淋巴瘤(Burkitt) t(8;14)(q24;q23)/ t(8;22)(q24;q11)软组织肉瘤 t(12;2

8、2)(q13;q12)肾母细胞瘤(Wilms) del(11)(p13-14)小细胞肺癌 del(3)(p14q23)肺腺癌 del(6)(q23qter)胃癌 del(7)(p15;q22)/t(1;3)(p11;q11)卵巢乳头状腺癌 t(3;8)染色体结构畸变易导致多种细胞癌变。如；Bloom综合征(AR)患者染色体断裂、重排将易患白血病；Fanconi贫血(先天性全血细细胞减少症, AR)染色体自发发断裂后可导导致鳞鳞状上皮瘤或白血病；视视网膜母细细胞瘤-13q14-；脑膜瘤-22q-或-22；黑色素瘤-+7/+22 等。第二节 癌基因(oncogene；onc)能引发细胞癌变的DNA

9、序列片段称癌基因。首报报Rous病毒(RNA病毒)基因组组中。LTRGAGPOLENVv-srcLTR调节启 动转录病毒核 心蛋白逆转录酶 和整合酶病毒外 壳蛋白酪氨酸 激酶长末端重 复 序 列正常病毒基因癌基因鸡肉瘤病毒(RSV)基因组结构图一、癌基因、原癌基因及其功能病毒基因组中能致细胞癌变的核苷酸序列称病毒癌基因(V-oncogene；V-onc)。脊椎动物及人正常细胞内与V-onc相似的同源DNA序列称原癌基因(proto-oncogne)。原癌基因在胚胎发育阶段是细胞生长、繁殖、发育、分化的必须基因。发育成熟后原癌基因多处于无或低活性状态。原癌基因被异常激活致细胞癌变时称细胞癌基因(

10、C-oncogne； C-onc )。通用名：病毒癌基因: V-onc； 细胞癌基因: C-onc 。具体名：病毒学名缩写，用3个斜体小写字母。如；鸡Rous肉瘤病毒的癌基因；缩写src 。其产物蛋白第一个字母用大写字母表示；如; src 基因的产物蛋白Src 。癌基因的命名原则部分反转录转录 病毒的癌基因癌基因野生型反转录转录 病毒来源动动物 ablAbelson鼠白血病病毒鼠 erb A erb B鸡鸡fes猫肉瘤病毒猫H-rasHarvey鼠肉瘤病毒鼠K-rasKirsten鼠肉瘤病毒鼠 myb鸟类鸟类 成髓细细胞血症病毒鸡鸡 myc鸟类鸟类 骨髓细细胞瘤病毒鸡鸡 sis猿猴肉瘤病毒猴

11、srcRous肉瘤病毒鸡鸡鸡肉瘤病毒原癌基因特点：广泛存在(800余种)基因组中。基因的碱基序列高度保守,基因的作用经表达的产物体现。调控正常细胞的生长、分化起重要作用,是细胞必需基因。原癌基因异常激活癌基因二、原癌基因的分类 (书书141-142)依基因产产物的功能和生化特性分5类类：1、生长因子类生长因子是细细胞分泌的多肽肽，作为为外源信号促进进靶细细胞分裂。 生长长因子不断分泌，靶细细胞就不断分裂。如；sis、int2、hst基因产产物是类生长因子，能与靶细胞生长因子受体结合，促细胞增殖。异常激活产产物增多无限增殖。2、生长因子受体类生长因子与酪氨酸激酶受体结合，促细胞分裂。一些癌基因产

12、物即为类生长因子受体(酪氨酸激酶活性)。异常表达时，会自发激活酪氨酸激酶活性，不断的给细胞传递分裂信号致靶细胞无限增殖。原癌基因家族成员：erbB、fms、kit、met、ert、ros、trk 。如erbB; (鸟类溶血病毒癌基因，其产物类似生长因子受体-成纤维肉瘤)。3、信号转导因子(信号传递因子)类基因产产物多是蛋白质质激酶(酪氨酸激酶、丝丝氨酸/苏苏氨酸激酶)，是级联信号转导通路的组成部分，可把ATP的磷酸基转转到其它氨基酸上(磷酸化作用),引发发系列信息转导转导通路(腺苷酸环环化酶; ATPcAMP)改变变，原癌基因癌基因细胞无限分裂。与膜受体相关：src、abl、ros、yes、

13、fes、ras 癌基因。与胞质质受体相关：有mos、raf 和pim 癌基因。4、核内转录因子(核内癌基因)类产产物是核蛋白(DNA结结合蛋白),促目的基因转录转录 。癌基因产产物与目的基因结结合，把细胞外信号转换为调节基因表达转录的效应，称转录转录 因子(AP)。家族成员：erbA、ets、fos、jun、myc 等。如；C-fos和C-jun合成转录转录 因子-1 ，促进进多种目的基因表达，最终终促进细胞分裂。在造血系统统，具转录转录 因子功能的原癌基因常因染色体易位被激活(ph1)细细胞癌变变。5、细胞凋亡调控因子个体发育胚胎和正常组织，细胞增殖与死亡(凋亡)受机体的精密调控，维持动态平

14、衡。凋亡是机体维持细胞平衡最重要的调节机制。研究发现；不受凋亡调节的细胞易获得无限增殖能力并形成肿瘤。发现唯一与细胞凋亡有关的癌基因-C-bcl-2。bcl-2异常高表达，B淋巴细细胞凋亡程序破坏，B淋巴细胞瘤。三、原癌基因的激活机制1、突变如；ras家族的不同成员员均编码编码 P21蛋白(信号转导转导 因子；G蛋白激酶，GTPGDP)。C-H-ras基因点突变变膀胱癌；C-K-ras基因点突变变肺腺癌30%及结肠结肠 癌50%。C-N-ras基因点突变急粒25%等。 原癌基因突变变(置换换、缺失、插入)癌基因。致癌的机理； 点突变致P21蛋白氨基酸类型改变，空间构型改变，GTPGDP过过程失

15、活，GTP始终维终维持激活状态态，不断传递传递分裂信号细细胞过过度增殖。据统计，15%20%肿瘤患者有一个ras基因突变；30%的肺腺癌、50%的结肠癌、90%的胰腺癌中有K-ras的突变。急粒及骨髓异常增生综合征25%有N-ras突变。多数甲状腺癌H-ras 、K-ras、N-ras 3种突变变。突变结果是ras具信号转导转导功能产产物(Ras)增高。2、基因扩增如;肿肿瘤细细胞C-myc基因可扩扩增数十-数百倍。N-myc基因扩扩增导导致神经细经细 胞瘤。原癌基因的拷贝数增多(扩增)，致产物增多。 原癌基因扩增基因产物过量表达。 胚胎神经组织的发生肿瘤细胞内可见基因扩增后, 在分裂期形成的均质染色区(HSR)和双微体(DMs)。3、染色体易位染色体易位导导致原癌基因的异常激活或基因重排融