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1、谢沐风 上海市食品药品检验所 请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)谢谢您的配合！本人工作经历与行业成长史的融合 1990年1998年 本科（5年）+ 硕士研究生 1998年至今 在上海市药品检验所工作至今经历了“1998年2002年强仿期”和“20022006仿制药疯狂期”十分了解行业现状、内幕在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了征途 2003年8月 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1) 通
2、过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失（引申至技术门槛与批准数量的关系） 如口服固体制剂仿制药研发要求 连续三批、每批10万片。 在有针对性的溶出度试验条件下，批批样品多条溶出曲线均与原研品一致（再辅以有关物质的“锦上添花”） 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线” (2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作 （口服固体制剂关键性评
3、价指标多条溶出曲线 ） 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。 注射用粉末： (1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度 、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、 晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 复溶/溶解时间列举各剂型关键性评价指标(3) 其时恰逢该国药品品质再评价工程如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作” 。（该
4、国注射剂仿制药很少，无必要进行）。(4) 系统学习了ICH Q系列指导原则该系列指导原则是本行业的精髓与核心，可谓“武林秘籍”和“葵花宝典”，如能融会贯通、举一反三，定可成为业内研发高手！回国后所做的主要工作：一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度文章），在国内率先提出“采用体外多条溶出曲线进行口服固体制剂研发与品质评价”的理念和观点。二、2009年伊始，在国内知名药学网站丁香园开办了“溶出度研究”专栏；其上文章迄今为止已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的必读手册。三、2009年5月起，担任国家食品药品监督管理局市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一
5、检测手段，收到显著效果。四、2010年，为国家药品审评中心翻译了日本橙皮书 近700个品种的溶出曲线数据库。五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿制药一致性评价工作中。负责撰写如何测得原研品多条特征溶出曲线指导原则和如何比较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则以及各品种具体测定法。本 人 体 会 工作中一定要注重思考，带带着问题问题 去学习习、有的放矢地去攻读读，多查查文献、多领领会，日积积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！ 思维维要开放、活跃跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。 研发发人员员的思路与方向极为为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误错误 、固有概念性错误
6、错误 、固有思维维的局限，导导致许许多人力、物力、财财力与时间时间 的浪费费！如何验证是否存在超过原料药鉴定限的漏检杂质 对于包裹于主成分峰的杂质，一般可通过二极管阵列检测器（DAD）探明； 对于“逸出”于所建色谱条件以外的杂质，可通过至少两法测定主成分含量、观测结果是否“殊途同归”的办法予以探明； 自会在其后样品的检测中显现出来。对于含量不断增加的杂质，自会在稳定性考核（加速和长期）试验中“主成分含量下降量与总杂质增加量间相辅相成性上体现出来，此时再着手亦不迟。实际工作中，出现以上4种情形的概率均是极少的，因我国合成高手实在太多！深度解读探求药物内在稳定性的四级”手段” （按由弱到强顺序）(
7、1) 长期试验（包括中间试验）(2) 加速试验（重中之重、不可或缺！） 杂质研究的全面性与完善性 制剂处方筛选与工艺合理性评价 制剂包装的合理性 其他诸多方面(3) 影响因素试验（现在还要求30天了）(4) 强破坏试验客观理解影响因素试验和强破坏试验的作用(1) 是期望通过较为激烈外界刺激来洞悉药物易受何条件影响、发生降解或质变，从而在药物生产、包装、贮藏、运输等环节上规避掉该条件，以保证药物在效期内的质量稳定性(2) 保证在遭遇不知情的某极端条件时、即便产生杂质也能保证被检出。(3) 因此绝对无需研究该两条件下产生的杂质，仅验证分离度即可。强破坏试验的意义 研究主成分的杂质谱、有可能的降解途
8、径 和 帮助建立有关物质测定法。 可知晓主成分易受何条件影响，从而来指导处方开发与工艺设计，预防杂质生成。如易受热降解，则湿法制粒应被排除，而采用干法制粒。（这才是该试验的最大用处） 杂质产生515%最佳。强破坏试验的深度剖析 对该理念产生的历史背景 试验结论：基本上没有推翻既有色谱条件，实际是 破坏方法：没有统一规定、自己看着办 一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定 如何应答“物料平衡/质量守恒”要求。（该试验理念与14号资料稳定性考核中的“含量与有关物质变化应相辅相成”理念是不一致的，所以不应强求）摘自“有关物质的研究与新药注册”一文 CDE陈震老师发表于中国医药工业杂志 2010
9、, 11期在破坏试验中应关注物料平衡情况，但是由于降解产物和主药的响应可能存在差异或降解产物无法被检出、降解产物可能进一步降解以及存在多条降解途径等因素，物料不平衡的现象还是较为常见的。方法学验证的核心与实质是什么方法学验证分为两部分：(1) 确定试验各参数的思考过程与试验结果，即测定法各参数是如何确定的？资料中应逐一详尽说明。这才是分析技术的体现！(2) 确定后的方法学验证，这几乎没有不好的，这不是高科技，都是走形式摘自“有关物质的研究与新药注册”一文 CDE陈震老师 发表于中国医药工业杂志 2010, 41(11)分析方法的建立包括分离检测条件的筛选和优化、方法的验证两个方面的研究工作。需
10、要注意的是，方法验证工作是在检查方法确定后开展的，其目的是证明采用的方法适用于相应检测要求，检查方法的筛选优化研究不能代替方法的验证工作，尽管二者的部分研究内容有交叉（如有关物质检测中供试品溶液浓度的确立验证过程，就与方法学验证中的最低检出限和最低定量限息息相关）。本人举例说明：有关物质测定时供试品溶液浓度确定法各溶液备注浓度倍数 关系相当于 供试品溶液最大进样 /点样量随着浓度增加，峰面积不 再（呈线性）增加，或峰 形极端恶化/或斑点严重拖 尾甚至断腰0.5mg/ml（ 第6级）50000倍供试品 溶液0.2mg/ml （第5级）20000倍100%1.0%自身 对照液2g/ml （第4级）
11、200倍1.0%报告限制剂一般为0.1%0.2g/ml （第3级）20倍0.1%最低 定量限一般为最低检出限的35 倍，且不得大于报告限0.05g/ml （第2级）5倍最低 检出限无需按信噪比3倍推算， 采用直接测定法即可0.01g/ml （第1级）1倍0.005%那么，原研制剂什么样的溶出曲线才是 (1)有区分力、(2)有体内外相关性呢？如去验证，对于仿制药企业可能会劳民伤财。为此，根据最具制剂难度的五大类药物，本人给出直截了当的曲线形态，这些溶出曲线都是针对大量已上市的此类原研制剂和本人在日本学习体会的经验总结所得。这些曲线已基本包括以上2点！ pH1.0介质释放太快、没有区分力 pH6.
12、8介质释放太快、没有区分力 pH3.0介质、45-60min达到85%以上，释放速度适中。 pH4.5介质、90-120min达到85%以上，释放速度适中。(1) pH 值依赖性药物制剂（50rpm）如没有一条曲线能在45120min达到85%，则可适当放宽试验条件（以原研制剂样品批内/批间精密度为准，加大转速或加入低浓度表面活性剂）、且无突释和拐点，这样的曲线通常被认为是最具体内外相关性，也是最理想的曲线。(2) 难溶性药物制剂（50rpm）(3) 缓控释制剂如缓控释仿制制剂的制剂机理与原研制剂不同、则无需强求体外溶出行为一致。此时 ，只能通过大量的动物实验或人体预BE实验来验证仿制制剂处方
13、与工艺的合理性，但 耗资将很大！ 欧美与我国允许“殊途同归” 日本要求制剂机理必须一致，因BE实验不是金标准、存在严重不足pH1.2 (桨板法/50rpm)、测试2h(3) 缓控释制剂：前提/制剂机理一致日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例 （ 共9个条件均需一致 ）pH5.0 (桨板法/50rpm)、测试4hpH7.5 (桨板法/50rpm)、测试22h(3) 缓控释制剂：前提/制剂机理一致日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例水 (桨板法/50rpm)、测试5hpH7.5 + 1.0%吐温-80(桨板法/50rpm)、测试12h(3) 缓控释制剂：前提/制剂机理一致日本的“盐
14、酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例pH7.5 (桨板法/100rpm)、测试12h(3) 缓控释制剂：前提/制剂机理一致日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例pH7.5 (桨板法/200rpm)、测试6hpH7.5 (篮法/100rpm)、测试14h(3) 缓控释制剂：前提/制剂机理一致日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例pH7.5 (篮法/200rpm)、测试12h为防止剂量倾泻（dose-dumping）现象发生在最具区分力的溶出介质中，还要增加100或200转比较研究；肠溶制剂还要增加pH6.0溶出介质稀释5倍后的比对研究。在最具区分力的溶出介质中，增加5%、20%和40%
15、有机溶剂溶出介质测定比对。 观测仿制制剂能否像原研制剂那样“收放自如”！已上市缓控释制剂易发生“剂量倾泻现象”。体外溶出曲线比对的附加要求()、弥补BE试验不足某一原研制剂 添加不同有机溶剂时的溶出曲线某一仿制制剂 添加不同有机溶剂时的溶出曲线红色为原研制剂；蓝色为仿制制剂应同缓控释制剂：在各转速下 / 各介质中均应进行比较（还要附加“剂量倾泻试验”和“添加消化酶试验”），且均应与原研制剂溶出行为一致，以最大限度地保障临床用药有效性和安全性。溶出度工作量确实较大，但值得且应该！(4) 治疗窗狭窄药物制剂酸性介质(100rpm) pH6.8介质(50rpm) 请注意：延迟释放！(5) 肠 溶 制
16、 剂pH6.0介质(50rpm) pH6.0介质(100rpm) 请注意：延迟释放！ 请注意：延迟释放！（5） 肠 溶 制 剂发达国家向非发达国家“发射的三枚烟雾弹” 一枚是有关物质：目的为引入歧途。 另一枚是溶出度：往往韬光养晦、瞒天过海。因为这是最为核心的评价法：不会评价，就不知做出 来的“馒头是死面疙瘩还是五星级馒头”；只有会科学客观地评价，才能做出与原研制剂一致的高品质 仿制药来，即通常所讲的“标准就是生产力”！ 潜在杂质/基因毒性杂质（还有金属杂质）：我们研究时一定要把握好“度”，不要陷入疑神疑鬼、无穷无尽境地中！举例：盐酸普拉克索片（规格0.25mg）的仿制v 进口质量标准：梯度洗脱、3个波长、12个代号杂质（且分别有校正因
