吡柔比星：乳腺癌临床研究

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1、依比路（吡柔比星） 产品特性与重要临床研究主要内容1药物介绍2临床前研究3临床研究蒽环类抗肿瘤药物的发展简史1950s1950s1960s1960s1960-1960- 1970s1970s19791979放线菌素D 柔红霉素/多柔比星首个证实有 抗肿瘤活性的 抗生素多柔比星有效治疗 一系列实体瘤和 白血病，但心脏 毒性与脱发较明显表柔比星 伊达比星疗效与多柔 比星相似， 至少非劣效吡柔比星阿霉素的 四氢吡喃 衍生物Miller AA and Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.吡柔比星的化学结构式Mille

2、r AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.OOOOCH3OOHOHO OONH2HOCH3多柔比星 分子式：C27H29O11N 分子量：579.98ONH2HOCH3表柔比星 分子式：C27H29NO11 分子量：579.98吡柔比星 分子式：C32H37NO12 分子量：664.10共同的母环吡柔比星的药理作用 半合成蒽环类抗癌药 进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间 干扰转录过程 阻止mRNA合成 抑制DNA聚合酶和DNA拓扑异构酶II的活性 干扰DNA合成 因同时干扰DNA、mRNA合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞进 入G1期而干

3、扰瘤细胞分裂、抑制肿瘤生长，具有较强的抗癌活性。依比路产品说明书吡柔比星的药代动力学特点静注后迅速吸收1，在体内分布较快2，半衰期明显低于阿霉素1组织分布广、以脾、肺、肾组织浓度高，心脏内较低1消除期，吡柔比星在细胞中的浓度是血浆的10倍3有选择性作用于瘤细胞的作用1人静注30mg/m2后血浆浓度迅速减少，6-8h后为11ng/ml左右16小时和9小时后代谢产物吡喃阿霉素醇和阿霉素醇达到血浆峰浓度3主要经胆道从粪便排出21. 依比路产品说明书. 2. 新编药物学第17版, 人民卫生出版社2011年1月第17版PP743. 3. Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res

4、 1987; 47:1461-1465. 吡柔比星及其代谢产物在血浆和细胞中的浓度曲线Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465. 2000 1000100101浓浓度 (ng/ml()0122436486072时间时间 (小时时)吡柔比星醇 (血浆) 吡柔比星 (细胞) 阿霉素 (血浆) 阿霉素 (细胞) 吡柔比星 (血浆) 阿霉素醇 (血浆)4例接受70mg/m2吡柔比星推注的患者 血浆和组织细胞中吡柔比星及其代谢产物的浓度主要内容1药物介绍2临床前研究3临床研究吡柔比星：最初的临床前研究发现Miller AA, Schmidt

5、 CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.作者年份主要发现Umezawa1979较阿霉素改善白血病疗效(老鼠模型)，急性心脏毒性更少Dantchev1979心脏毒性与脱发的发生率少于柔红霉素、多柔比星和表柔比 星Tsuruo1982对白血病、Lewis肺癌、B16黑色素瘤和结肠腺癌38的作用与 多柔比星相当或更有效Kunimoto1983吸收快速，并在细胞核聚集，抑制DNA合成Tanaka1983抑制DNA聚合酶的反应 (体外试验)Tapiero1984 在弗兰德白血病细胞中，吸收快于多柔比星和表柔比星，与 细胞毒性相关主要内容1药物介绍2临床前研究3临床研究推荐的

6、II期研究给药方案 35-50mg/m2 q3w吡柔比星：I期临床结果汇总最大耐受剂量 55-66.6mg/m2剂量限制性毒性：白细胞减少 发生时间：d14 缓解时间：治疗后21天其他不良事件的总体发生率轻微 血小板减少 贫血 厌食 恶心 呕吐 脱发Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.吡柔比星：II期临床结果 乳腺癌Miller AA and Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.BCN既往化疗 (阿霉素)ORR (%)Abe 1986563

7、8 (16)23Kleeberg 199032925Scheithauer 19907130 (17)31Lenk 1990141421Dittrich 198919NR47Mathe 19863229 (16)28Kerbrat 198837(10)43吡柔比星最早的II期研究(1982年)在日本开展，之后在欧洲和美国陆续进行 吡柔比星在日本的剂量通常为40mg/m2，在欧美的剂量通常为60-70mg/m2吡柔比星：相关研究介绍 乳腺癌 早期乳腺癌 辅助 新辅助 转移性乳腺癌辅助：CPF vs. CEF研究设计基线特征 病理学诊断为非转移性 原发浸润性乳腺癌 未接受新辅助治疗 ECOG PS

8、1CPFCEFR 环磷酰胺：500mg/m2 吡柔比星：40mg/m2 5-FU：500mg/m2 q3w6 环磷酰胺：500mg/m2 表柔比星：75-100mg/m2 5-FU：500mg/m2 q3w6手术后Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.CPF (n=233)CEF (n=623)P值淋巴结阳性率 (%)25.325.8NSER阳性率 (%)63.361.2NSHER2阳性率20.026.20.069辅助：CPF vs. CEF RFS的分层分析每3周CPF方案的疗效与标准CEF方案相似，可用于乳腺癌辅助治疗Li JJ, et

9、 al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.00.51.01.52.0 CEF更好CPF更好PHR95% CI0.7481.2280.551,2.291 0.3880.8090.499,1.3100.3320.7530.425,1.336 0.8111.0920.553,2.2340.6460.8570.444,1.656 0.6040.8500.459,1.5730.9530.9820.532,1.810 0.2970.7060.367,1.3580.2890.7170.388,1.325 0.7631.1060.575,2.1270.8721.0550.548

10、,2.034 0.4470.7890.428,1.4540.5200.8430.502,1.417 0.9260.9580.388,2.3660.9611.0210.451,2.310 0.4890.8100.446,1.4720.5620.8760.561,1.369年龄年轻 年老月经绝经前 绝经后肿瘤大小 2cm 2cm淋巴结阴性 阳性雌激素受体阴性 阳性孕激素受体阴性 阳性Her-2阴性 阳性亚型三阴性 Luminal A全组辅助：CPF vs. CEF RFS 17(6):657-660.每3周CPF的疗效与标准CEF相似， 可用于乳腺癌辅助治疗研究结论1.00.80.60.40.20

11、 0122436486072时间 (月)RFSCPF (n=233) CEF (n=623)P=0.561RFSOS 1.00.80.60.40.20 0122436486072 时间 (月)OSCPF (n=233) CEF (n=623)P=0.783辅助：FPC vs. FEC研究设计基线特征 术后病理学诊断为乳腺癌 KPS70 肝肾、器官功能正常 无转移FPCFEC R 氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1 吡柔比星：40mg/m2，d1 环磷酰胺：500mg/m2 d1 q21-28d6 氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1 表柔比星：50mg/m2，d1 环磷酰胺：500mg/m2

12、 d1 q21-28d6主要终点：OSLi Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.FPC (n=322)FEC (n=363)中位年龄 (范围) (岁)48 (26-77)48 (25-65)绝经：前/后 (%)61/3964/36浸润性：导管癌/小叶癌 (%)78/2273/27分级：I/II/III (%)2/51/473/45/52血管侵犯：+/- (%)79/2185/15病理大小 (cm)2.5 (0.5-6.0)3.0 (0.5-7.0)淋巴结：+/- (%)62/3853/47辅助：FPC vs. FEC

13、OS (中位随访71个月)Li Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.FPC (n=322)：5年 88.7% FEC (n=363)：5年 85.7% P=0.61481.000.750.500.250.00010002000300040005000时间 (天)OS辅助：FPC vs. FEC 不良事件Li Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.FPC方案安全，长期生存率优于FEC， 可推荐作为中国乳腺癌患者的术后辅助化疗方案研究结论毒性 (%)

14、FPCFEC1级2级3级4级1级2级3级4级白细胞减少8.912.716.46.26.615.220.79.9血小板减少13.71.71.40.311.61.73.90.3恶心,呕吐8.26.57.91.77.711.618.53.6腹泻9.21.04.80.38.83.92.50.3便秘12.00.3009.10.300口腔溃疡11.30.70.708.50.60.60脱发11.60.30.308.52.22.21.9ALT升高11.33.11.00.310.51.41.40AST升高11.32.41.4010.50.80.80BUN升高12.72.40010.70.30.30.3Cr升高1

15、2.73.1009.90.30.30.3吡柔比星：相关研究介绍 乳腺癌 早期乳腺癌 辅助 新辅助 转移性乳腺癌新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星研究设计研究结果 II-III期乳腺癌 就诊前未接受过化疗、放疗及 内分泌治疗 排除合并心、脑血管、肝肾和 造血系统等严重疾病 KPS70DE/DP2周期 多西他赛：75mg/m2 表柔比星：70-80mg/m2 吡柔比星：50mg/m2 q21d2-6周期手术换方案继续 化疗手术无效有效N=160DE/DP完成周期数：2/3/4/5/648/81/23/2/6接受手术 (%)100手术：保乳/改良根治术27/133N=160DE/DP中位年龄 (范

16、围) (岁)47 (22-66)分期：IIA/IIB/IIIA/IIIB 17/62/43/18/20ER 36Li XR, et al. Natl Med J China 2009; 89(2):87-92.新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星 疗效疗效N=160ORR (%)90CR (%)26PR (%)64SD (%)8PD (%)2PCR (%)7tpCR (%)2患者 (%)P=0.5865吡柔比星的肿瘤临床缓解情况与表柔比星 相似，无显著性差异Li XR, et al. Natl Med J China 2009; 89(2):87-92.新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星 毒性 常见毒性反应有中性粒细胞减少症，脱发和恶心呕吐 脱发和骨髓抑制较重，基本上所有病