精神药物不良反应总览

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1、 Gao.z.s.lx:2003.3.前言l药物在治疗作用外,还有副作用(不良反应).l精神药物也有众多的不良反应(发生率10- 80%).l精神药物的不良反应可引起病人的明显烦恼,降低生活质量,减少服药依从性;增加照顾者负担;增加疾病的直接和间接费用;达不到良好康复,降低总体结果.APD不良反应清单锥外系副作用(EPS) * 过敏反应 (Hypersensitivity) 镇静作用 (Sedation) 光敏反应 (Photosensitivity) 直立性低血压(Orthostatic hypotension) 节律障碍 (Dysrhythmias) 色素沉着(Pigmentation)

2、心脏毒性 (Cardiotoxicity 皮肤 眼部 抗胆硷作用(anticholinergic) 体温调节(Temperature) 高催乳素血症(Hyperprolactinaemia) 乳溢(Galactorrhoea) 胆汁阻塞性黄疸 闭经(Amenorrhoea) (Cholestatic juandice) 性功能减退(Sexual difficulties) IgM 增高 白细胞减少(Leukopenia) 凝血酶时间延长(Prolonged PTT) 体重增加(Weight gatn) 戒断反应(Withdrawal reaction) 粒细胞缺乏(Agronulocytosi

3、s 恶性综合征(NMS)* 参照 Keks (1996)ADD副作用清单抗胆硷副作用(anticholinergic side effects) 心血管副作用(cardiovascular side effects) 镇静(sedation) 失眠(insomnia) 躁狂症(hypomania and mania) 性功能障碍(sexual dysfunction) 食欲亢进和体重增加(appetite stimulation and weight gain) 头痛(headache) 认知功能减退(cognitive impairment) 激活紧张不安(Activation of “ji

4、tteriness”) Parathesias(肢端刺痛或僵硬感,与B6缺乏有关) 参照 McElroy et al.1996精神药物的不良反应目录锥体外系副作用 镇静作用 抽搐 心血管副作用 心脏毒性反应 抗胆硷作用,认知功能减退 胃肠道反应,肝脏影响 血液学变化 过敏反应 性功能障碍,和内分泌障碍 体重增加 恶性综合征 血清素综合征 急性高血压镇锥体外系副作用(一)lEPS是应用APD时最常见的副作用之一,其发 生率达20-80%;l发生机理主要为药物阻断了黑质纹状体的DA 系统: 与阻断DA受体亚型有关,D2受体/其他亚型的比值. 与阻断DA/Ach受体的比值有关, 与阻断DA/5-HT

5、受体的比值有关.lEPS的发生与 患者的 性别,年龄,个体因素; 用药的 品种,剂量,加药速度等有关.锥体外系副作用(二)lEPS的急性类型有三种临床形式: (1)肌张力障碍(dystonia) 为一组肌群的急性或持续性痉挛,短暂的或固定的 姿势异常(涉及眼,舌,颈,肢体和躯干); 典型表现如动眼危象,扭转痉挛,角弓反张等; 常伴有紧张,恐惧等心理症状; 多发生于APD治疗初期,尤其是剂量递增过快时; 男性青少年患者较易发生; 急性发作时,肌注抗胆硷药可即刻控制l东莨菪硷 0.3mgl苯甲托品 2mg锥体外系副作用(三)lEPS的急性类型有三种临床形式 (2)静坐不能(akathisia) 心

6、神不安,焦虑烦躁等心理症状明显; 临床表现为不能静止,坐立不安,举步不止,踱步摇 摆等运动症状; 发生于APD治疗的早期; 多见于女性病人;治疗措施l抗帕金森征药,口服或肌注;l安定类药物;l普奈洛尔(propranolol,心得安).l赛庚啶(cyproheptadine,Periactin,5-HT2拮抗剂).锥体外系副作用(四)lEPS的急性类型有三种临床形式(3)帕金森氏征(Parkinsonism)临床表现为运动徐缓(假面,手臂摆动减少,拖步),静 止性震颤,和强直(肌张力增高);心理症状为淡谟(apathy),快感缺失(anhedonia),活动 力缺乏(anergia);常见于A

7、PD治疗达一定剂量后;女性及老年病人易发生;治疗可加用抗帕金森征药物.锥体外系副作用(五)l抗帕金森征药物 抗胆硷药l苯海索(benzhexol,Artane,安坦)l # 2mg.l苯甲托品(benztropine,Cogentin)l # 2mg, 1mg/ampl东莨菪碱(scopolamine,Hyocine,海俄辛)l # 0.2mg, 0.3mg/amp.l丙环啶(procyclidine,Kemadrin,开马君)l # 5mg. 其他药物l抗组胺药l安定类药l-阻断剂-普奈洛尔 10mg tidl5-HT拮抗剂-赛庚啶 4mg tid锥体外系副作用(六) l引起EPS的精神药物

8、:lAPD引起EPS常见: 传统APD 高效价药物低效价药物l丁酰苯类,哌嗪类,硫杂蒽类(氨砜,氟哌,氯噻吨)氯丙嗪,泰 尔登哌啶类;l吩噻嗪哌啶类(如硫利达嗪)EPS少见;l苯酰胺类,如舒必利,可发生静坐不能,其他EPS少见, 非典型APD较少发生EPSl利培酮,奥氮平,奎硫平等在冶疗剂量时少见EPS;剂量大 时也可发生EPS;l氯氮平基本不引起EPS,有报道cloz可引起静坐不能,但也 有用cloz治疗静生不能的报告.l其他精神药物 锂盐治疗偶有EPS; 氟西汀 有报道可引起或加重EPS(Gelenberg,1996).锥体外系副作用(七)l迟发性运动障碍(tardive dyskines

9、ia, TD ) 系长期应用APD后发生的一种不自主运动综合征l发生机理 DA受体超敏假说: 黑质纹状体DA受体敏感性增高 . 神经毒性假说.lTD的发生率 Grane(1973)调查发生率为23.9-50%; Yassa et al.(1992)对1989年前文献的meta分析,TD 发生率平均为24.2%(3.3-62%) Kan e et al(1981):APD维持冶疗病人中患病率为 20%,(不用药者为 5% ?)锥体外系副作用(八)lTD发生的相关因素:女性男性;高龄,有脑损害,及并用抗胆硷药为危险因素,年龄40岁以上40岁 3倍;有器质性脑病者易患;药物种类:传统APD多见,其他

10、如ADD也可发生;用药时间lAPD治疗者中每年发生 3%.锥体外系副作用(九) lTD的临床类型: Sigwald(1959) “颊-舌-咀嚼运动异常”. Grane(1968):”迟发性运动障碍“ Tardive dyskinesia,TD “l口-舌-颊三联症(BLM synd.)l肢体不自主运动l躯体不协调运动l肌张力低下麻痹型 Jeste(1986):”迟发性锥体外系综合征“Tardive extrapyramidal syndrome,TEPS”l迟发性运动障碍Tardive dyskinesia TD.l迟发性肌张力障碍Tardive dystonia TDtl迟发性静坐不能Tar

11、dive akathisia TA.l迟发性Tourette综合征Taedive Gilles de la Tourette synd TGTSl.迟发性肌阵挛Tardive myoclonus TM.l迟发性帕金森氏征Tardive Parkinsenism TP锥体外系副作用(十)lTD的治疗效应: 治疗TD尚无高效药物; TD的治疗效果常与临床类型有关:l肌强直性TD(dystonic movement TD)-治疗效果较好;l舞蹈徐动运动TD(choreoathetoid movement TD)疗效差.l可逆性型TD(占1/3)年轻患者,TD发现早,停药换药后可自行缓解, 药物治疗效

12、果也好;l持久性型TD(占2/3)可能存在结构改变,疗效差.lTD治疗的思路: 黑质纹状体系统有二条神经环路lDAAchGABADA 环路lDAP物质DA 环路锥体外系副作用(十一) lTD的药物治疗 (1)DA能药物lDA阻断剂:Halp,pimozide,Sulp,ClozlDA耗竭剂:Reserpine,tetrabenazine(四苯嗪)对TDt有效 (2)Ch能药物l拟Ch药:Deanol(三甲氨乙醇,Ach前体).l抗Ch药:-对TDt可能有效. (3)GABA能药物l直接促效剂:baclofen(巴氯芬),valproic acid,l间接促效剂:clonazepam 2-4.5

13、mg/d . (Thaker et al,1990) (4)其他l如Vit E, Vit B6 等;l肉毒素(botulinum),局部注射,治疗局限性TDt,如斜颈,睑痉 挛. (Marsalek,2000;Tarsy,2000).锥体外系副作用(十二)lTD的预防TD治疗困难,应以预防为主;治疗分裂症,尽可能应用EPS少的APD,如新型SDA类APD;使用最小有效剂量;不联用,尤其是不长期联用抗Ch药;临床仔细观察,及早发现TD症状,及时处理.镇静作用(一)l大多数精神药物有镇静作用;镇静尤其发生于药物治疗的早期,通常在 1-2 周后会产生耐受性;发生镇静的程度,与 药物的种类 (对H1等

14、受体亲和力大小); 剂量 (呈量-效关系), 给药方法; 患者的个体差异等有关.在疾病急性期镇静有治疗作用,而症状缓解后 , 特别在 康复期则为一种恼人的副作用.镇静作用(二)APD的镇静作用低效价的 CPZ,thioridazine,和 taractan都是 特别镇静的药物,而Cloz的镇静更显;Sulp较少产生镇静,在小剂量时还有振奋作 用;高效价药物的镇静作用较小;非典型APD中Olanz.QTP等也有中度镇静作 用,而Risp镇静较少.镇静作用(三)ADD的镇静作用 TCAs镇静常见,其叔胺类仲胺类;以Amit.Clomi.和 doxepine为强; maprotiline虽为仲胺类,

15、但镇静作用也较明显; SSRIs通常认为不具镇静作用,其实镇静作用很小,但paroxetine,fluvoxamine,citalopran有一定镇静反应;而有时fluoxetine则可出现振奋性; MAOIs一般无镇静作用;其中phenelzine(苯乙肼)有 中度镇静; 其他或新型ADD中以trazodone,nefazodone,及mianserin,mirtazaptne 也有明显镇 静; venlafaxine的镇静作用较轻;而bupropion无镇静,反而有激活性;值得注意,有些患者对激活型ADD可产生 “矛盾性镇静(paradoxical sedation)”镇静作用(四)AAD的镇静作用 BDZs镇静作用为其药理特性,故用作镇静-安眠药 物; BDZs日间应用或昨宵的后作用,镇静嗜睡是为副反 应; 常用BDZs中似乎clonazepam的镇静为显 ,alprazolam为轻,而oxazepam(去甲羟安定)最少镇静 作用; Non-BDZsHydroxyzine(安泰乐)也有明显镇静;Buspirone,以及普奈洛尔均无镇静反应.安眠药中triazolam,zopiclone(佐必克隆 ),zolpidem(佐吡坦)因半衰期短,次日的后作用 少;镇静作用(五)AMD(MS)的镇静作用锂盐并无镇静作用,因而抗躁狂冶疗时常