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1、抗结核病药抗麻风病药彭 军中南大学药学院药理学系结核病 2010年中国活动性肺结核患病人数499万2010年结核病年发病数100万2013年估计全球900万结核病人（特别是HIV高发地区TB发病率高）2013年估计全球有TB/HIV病人110万例2013年估计中国有TB/HIV病人4500例抗 结 核 病 药（Anti-tuberculosis）第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺第二线药：卡那霉素、阿米卡星、PAS、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺异烟肼（isoniazid, rimifon, 雷米封）1952 年是抗TB作用最强的首选药优 点1、给
2、药途径广：po、im、v、腔内2、穿透力强，体内分布均匀：（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3、耐药性可产生，但无交叉耐药（1）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效（2）耐药不持久（3）与其他药无交叉耐药（4）合并用药，显著其耐药性4、疗效好，毒性低作 用作用强：MIC 0.025g/ml低浓度抑菌，高浓度杀菌(10g/ml）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）机理：可能为（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性（2）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡耐药机制：1、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化2
3、、菌膜通透性降低，药物摄取减少药动学吸收：快而完全，F为90%，12 小时达峰值浓度t1/2 23 小时（慢代谢型）分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等代谢：肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄。快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼易致肝损害异烟肼乙酰异烟肼（肝损害 ）乙酰化（肝）慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼 易致神经系统毒性异 烟 肼 代 谢 的 二 态 分 布临 床 应 用治疗各型结核的首选药，联合用药1、急粟、结脑： 大剂量（1020mg/kg/d）口服或静滴2、普通结核: 1次/d 晨起空腹顿服（0.20.3
4、g/d）23次/w 较大剂量间歇疗法不 良 反 应1、神经系统（1）C.N.S 一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失大剂量（500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神经 错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用（2）周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等原因：VitB6缺乏所致宜补充VitB6 异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性拮抗阻碍B6形成辅酶B6排泄 异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，B6利用谷氨酸脱羧酶（B6）脱羧-氨基丁羧2、肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。药
5、物相互作用1、肝药酶抑制作用， 苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度2、VitB6、皮质激素 本药疗效3、乙醇增加其肝毒性利福平（rifampicin）1965为利福霉素的人工半合成品橙红色广谱抗菌抗 菌 作 用1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎2、TB3、麻风杆 G-杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体某些病毒抗菌谱（广）强敏 感机理：抑制DNA依赖的RNA多聚酶 阻mRNA合成抑菌、杀菌耐药性：易产生；不宜单用。可能是RNA多聚酶亚单位突变，结合药 动 学吸收：口服吸收好，F为90-95%，维持12小时餐后服 同时服PAS 分布：同异烟肼，分布均匀代谢：同异烟肼（乙酰化）排泄：主为胆
6、汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色； 巩膜、皮肤可黄染主张晨顿服，与PAS合 用应间隔6小时（影响 吸收）不宜 临 床 应 用1、结核 适合于各型结核，联合用药（加其他第一线药）2、麻风 为联合用药的必要组分，作用快、强3、其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染：如：肺炎、 肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等不 良 反 应1、消化道刺激症状2、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等定期复查肝功能3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞或“流感综合征”多见于大剂量间歇疗法（12次/w）4、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等5、致畸：早孕禁用6、诱导肝药酶
7、 自身诱导 加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等利福喷汀（rifapentine）利福定（rifandin） 特点1、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药2、利福喷汀为长效，2次/w与利福平每日给药疗效相当乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用 为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，但对其他细菌无效机制：与Mg 2+结合 抑制RNA合成2、临床应用（1）单用可产生耐药性，需联合用药（2）以15mg/kg/d为宜若 25mg/kg/d，需定期做眼科检查3、不良反应：少见（1）球后视神经炎：视力，红绿色盲，可逆性与剂量
8、疗程有关：剂量在15mg/kg/d时，视觉障碍1% ,若 25mg/kg/d时达5%（2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症链霉素（streptomycin）1944 为治疗TB的第一个药物特点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）2、穿透力差：难进入细胞对纤维化、干酪化厚壁空洞骨结核 疗效差结脑3、易产生耐药性，必联合用药4、毒性大，1g/d为宜，或2-3次/w，疗程23月链霉素与PAS合用，降低耐药发生率药物耐 药 发 生 率%1 月后2 月后3 月后4 月后链霉素 7 28 57 70链霉素+PAS 0 3 6 6吡嗪酰胺（pyrazinamide）特点： 1、抗结核作用中等（
9、酸性环境杀菌）2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）3、无交叉耐药4、毒性较大 （1）肝损害：转氨酶、黄疸（2）诱发痛风、关节痛等（减少尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗对氨水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS）作用弱（为二线抗TB药）特点 毒性小单用耐药慢（4月才产生）作为联合化疗的辅助用药抗结核药的用药原则1、早期用药 如早期浸润性结核（1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区（2）病变可复性大，修复机能强2、联合用药（1）疗效（2）延缓耐药性产生（3）毒性（适当降低单药剂量）以异烟肼为基础，加12种均可；重症（急粟、肾结核、结脑）可
10、三联、四联3、坚持全疗程规律用药（1）长疗程法（18个月） 初始：较强药物联合治疗69个月左右 症状消失、空洞关闭、痰菌阴性 巩固疗效：继续用药至少一年。可联合 用药或间歇疗法（2次/w） （2）短程疗法（6个月）为强效疗法适于初治1、一线药 三联或四联 2个月2、异烟肼 + 利福平 4个月（可间歇疗法）优点： 1、疗效好，复发率低2、患者顺应性好，康复早3、毒性反应轻4、适量剂量适当以保证疗效和避免毒性病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗抗麻风病药（Anti-leprosy Drugs）麻风病 病原为麻风分支杆菌主要侵害皮肤和周围神经，中晚期可累及深部组织和内脏器官砜 类氨苯
11、砜 常用苯丙砜 为前药，需在体内转化为氨醋氨苯砜 苯砜或乙酰氨苯砜发挥作用氨苯砜为首选药特点 1、机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）2、皮肤病变部位浓度远高于正常部位3、消除缓慢蓄积抑菌4、疗程长，一般长于2年5、需联合用药其它抗麻风病药利福平 1、快速杀菌（强），4天内可杀99.9%的活菌仍需长期服药2、单用易致耐药联合治疗氯法齐明（clofazimine，氯苯吩嗪）、 作用弱，慢，需联合用药、 机制：干扰核酸代谢，抑制蛋白质合成、 可拮抗“麻风反应”（用氨苯砜后菌体破裂后的磷脂颗粒释放的免疫反应）、 1/2长，反复用药可达70d硫 苯 咪 唑（mercaptophenylimidazole，麻风宁）1、疗效较砜类好，用于砜类过敏者2、疗程短3、毒性低4、无蓄积性5、病人顺应性好思 考 题1. 异烟肼作为抗结核病药的首选药有何优点？2. 抗结核病药的用药原则有那些？3.第一线抗结核病药中那些药物有肝脏损害作用？ 如何避免其肝毒性？ 4.比较异烟肼与利福平的抗菌作用、抗菌原理及不 良反应的异同。5.抗麻风病药有那些？各有那些不良反应？
