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1、失眠及其药物治疗吕雄文 李 俊 （安徽医科大学药学院，合肥 230032 ）n季节变换是自然界的演变规律，我们人 体也有“入夜则寐，入昼则寤”的昼夜睡 眠规律。n中医理论称之为“天人合一”，认为睡眠 与觉醒是人体适应自然界阴阳消长规律 （昼夜节律）的自我调节的生理功能。n是人与自然协调一致，赖以生存的生理 规律。n这个规律顺之则生，逆之则害。n人的一生中有三分之一的漫长时光是在 睡眠中度过的。n可是您是否拥有过真正健康的睡眠呢？睡眠量睡眠质量最佳睡眠时间n充足的睡眠，均衡的饮食和适当的运动 是健康生活的三个鼎足。n睡眠是指复发的惰性和不反应状态。n睡眠时意识水平降低或消失，大多数的生理活 动和
2、反应进入惰性状态。n睡眠是一种过程，在这个过程中，全身包括中 枢神经系统都得到恢复和休息。n睡眠时垂体前叶生长激素分泌明显增加，有利 于促进机体生长，并使核蛋白合成增加，有利 于记忆的储存。n白天学习的内容通过夜间的睡眠可以得到巩固 。n通过睡眠，可以使疲劳的神经细胞恢复 正常的生理功能，使精神和体力得到恢 复。n睡眠作为生命所必须的过程，是机体复 原、整合和巩固记忆的重要环节，是健 康不可缺少的重要组成部分，对保持人 体的身心健康具有十分重要的意义。n因此，我们并不是为了睡眠而睡眠。n而是为了第二天更加灵活，更加精神焕发 。n如果前一天的睡眠不足，第二天需要的睡 眠量就会增加。n睡眠太少往往
3、会欠“睡眠债”，就像银行取 款透支一样。最后，身体会要求你偿还这 些欠债。n“睡眠和空气、食物、水一样，是人类 生活的基本必须品”。n“睡眠与饮食、运动共为健康三个鼎足 ”。n生活质量：吃、穿、住、行、睡。n正因为如此，失眠被视为健康的大敌 。n“黑暗中的杀手”-失眠症就在我们身旁 。n在生活节奏越来越快的今天，睡眠日益 成为现代人的“奢侈品”。n现代人由于工作繁忙，加上夜生活多姿 多彩，平均睡眠时间比90年前的人少了 一个半小时。n与此同时，由于各种因素引起的失眠已 经成为威胁人类健康的疾病。n在世界范围内，大约三分之一的人都曾 遭过失眠症的折磨，其中三分之一已属 于重度失眠。n中国约有三亿
4、成年人患有失眠等睡眠障 碍，主要分布在经济相对发达地区。（ ）n中国成年人中有42.7%的人存在睡眠障碍 的困扰，而他们之中仅有25%的人曾去 过医院寻求治疗。（科学工作者统计）数字失眠n只喝水不进食可活7天，而不睡眠只能活4天。n全世界约20%30%的成年人患失眠症，但当中70%的人从来没有想到这也是一种疾病。n50%的工地事故由嗜睡引起，嗜睡也是45%车祸事件的主要原因，而嗜睡常是失眠的结果。n三成高血压和二成心脏病由不良睡眠引发。n失眠者中患抑郁症的人数为正常人的3倍，患焦虑症和抑郁症的人98%失眠。n就医疗实践的整体情况来看，睡眠疾病 还没有被大多数医生所重视。n以至于睡眠疾病成为一种
5、经常被漏诊并 且治疗不当的疾病。n因此，开展睡眠疾病的医学教育以及睡 眠科学知识的普及是非常重要的。睡眠生理学n人类睡眠生理于1929年因脑电波的应用 才渐渐揭开。n正常生理性睡眠可分为非快动眼睡眠（ non-rapid-eye movement sleep，NREMS ）和快动眼睡眠（rapid-eye movement sleep，REMS）二个时相。n而非快动眼睡眠又分四阶段，其中第三 、四阶段又可合称为慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）。 nNREMS第一阶段是由清醒进入睡眠的过渡期 ，之后渐渐进入第二、三阶段，再进入深眠的 第四阶段，深眠一段时间后再进入REMS，之
6、后又进入NREMS（1-4阶段），这样周而复始 。 nNREMS 的深睡状态，随年纪增大而减少。尤 其到了五十岁后NREMS 的深睡阶段减少，到 了七十岁，几乎消失，但REMS则不变，故较 难入睡，所以老年人睡眠障碍也增加了。 n梦境多发生在REMS时相中，而夜惊或 夜游症常发生在SWS时相内。n镇静催眠药可缩短REMS睡眠时相的时 间，停药后则可导致该时相反跳性的延 长，产生多梦、焦虑等副作用。睡眠疾病n美国是睡眠疾病研究起步较早的国家。n在美国注册与睡眠有关的疾病已达88种 之多；n不仅包括失眠症，而且还包括其他严重 疾病，例如嗜睡症，梦游症（夜行症） ，不宁腿综合症，阻塞性睡眠呼吸暂停
7、等。n睡眠医学作为一门新兴的边缘学科逐步 发展起来。n我国关于睡眠疾病的研究与治疗始于80 年代初。n北京协和医院1982年收治了第一例阻塞 性睡眠呼吸暂停综合征病人，开创了我 国睡眠疾病研究的先河。睡眠呼吸暂停综合征n一种较常见的疾患，我国有2000万此类 患者。n病因：打鼾（恶性打鼾）n极易被误诊，患者本人耐受性很强。n主要病理基础是睡眠期间咽壁反复塌陷 ，引起上呼吸道阻塞。睡眠呼吸暂停综合征n导致通气停止（呼吸暂停）或者通气明 显受阻（呼吸不足）；n其时间不定，最常见的只有10-40秒钟；n定义：7小时睡眠中呼吸暂停超过30次， 每次暂停时间超过10秒。n其后果包括抑郁，性功能障碍，高血
8、压 ，心血管疾病，记忆力损害，寿命缩短 。睡眠呼吸暂停综合征n治疗n手术n简单器械：口腔矫治器n持续正压通气治疗：看似麻烦、能长期 使用、疗效较理想睡眠基本原则n贵在坚持 ；n定期运动 ；n拒绝有害睡眠物质 ；n拒绝睡前饮酒 ；n寻求药物帮助。 走出三个误区n打鼾对健康无害；n老年人“觉少”很正常；n“打盹无益论”。失眠定义n通常指患者对睡眠时间和/或质量不满足 并影响白天社会功能的一种主观体验。n临床表现：n睡眠潜伏期n睡眠维持n睡眠质量n睡眠时间n日间残留效应n世界卫生组织对失眠的定义是：入睡困 难、保持睡眠障碍或睡眠后没有恢复感 ；至少每周3次并持续至少1个月；睡眠 障碍导致明显的不适或
9、影响了日常生活 ；没有神经系统疾病、其他身体疾病、 使用精神药物或其他药物等因素导致失 眠。n中医则称之为“不寐”、“不得眠”、“不得 卧”、“目不瞑”等；n中医认为失眠是机体内在气血、阴阳、 脏腑功能失调所致；n“不寐症虽病不一，然惟知邪正二字则尽 矣，盖寐本乎阴，神其主也，神安则寐 ，神不安则不寐，其所以不安者，一由 邪气之扰，一由营气之不足耳”引起失眠的因素n环境因素n生理因素n心理社会因素n躯体疾病n精神疾病n药物：麻黄素、氨茶碱、抗抑郁药、安眠药失眠分类 n按病程分类：一过性或急性失眠；短期或亚急性失眠；长期或慢性失眠（病程大 于6个月）。 n按严重程度分类：轻度；中度；重度。n暂时
10、性失眠；慢性失眠（症状至少持续3 周以上，每周至少有3个晚上）。 形成慢性失眠的心理原因 n共同的心理特点：对失眠的过分担心甚 至恐惧；n特殊的心理特征：遇到心理冲突时，总 是憋在心里而不愿表达出来，这种心理 容易导致精神上的压力与生理上的警醒 水平升高，这也是形成慢性失眠的温床 。 失眠诊断 n一般情况问诊；n睡眠专项问诊目前经典的方法是采用多导睡眠图（ PSG）。多导睡眠图综合了脑电图、心 电图、眼动图、肌电图和呼吸描记器等 多种生理检测仪，可以更多的收集睡眠 中的各种生理变化，对于失眠程度的判 断及失眠症的鉴别诊断有很大帮助。n目前有研究表明失眠患者对睡眠的主观 评价和PSG相应指标差异
11、较大；n有人认为失眠病人在睡眠时仍保持一定 水平的信息和/或记忆加工过程，从而使 得睡眠与觉醒的区分显得模糊不清而出 现主客观评价不相符。失眠的危害 n导致身体免疫力下降，对各种疾病的抵 抗力减弱；n引起记忆力减退、头痛； n影响工作、学习和生活； n可导致植物神经紊乱； n可引起老年痴呆症；n使人过早衰老，缩短寿命； n儿童睡眠不足会影响身体的生长发育。 失眠的治疗策略n失眠症可能来自各种不同、甚至是共存 的不同病因。对慢性失眠症来说，能致 睡眠障碍的主要影响因子还可随时间推 移而有所变化；n科学的睡眠障碍治疗策略应着眼于寻求 并解决任一引致失眠症的病理和心理因 子。失眠的非药物治疗 n心理
12、治疗n支持性心理治疗n心理疏导治疗n认知治疗n行为治疗n自我调节治疗下面的观念有助于改善睡眠 n一定的体力活动，疲劳了自然容易入睡；n不要喝茶，不饮用其他易引起兴奋的饮料；n每个人入睡时间的长短不同，不必顾虑；n所需睡眠时间因人而异，只要没有严重的睡眠 不足感，就无需为睡眠时间较短而担心；n接连几个晚上睡眠较差也不要焦虑，可以听其 自然、疲劳了总会睡好；n任何人的睡眠都呈现周期性变化，并非每晚都 睡得一样好。 失眠的药物治疗n理想的镇静催眠药物应该具备下列条件：n迅速诱导入睡；n对睡眠结构没有影响；n第二天无药物残留作用；n不影响记忆功能；n对呼吸没有抑制作用；n长期使用无药物依赖性；n与酒精
13、和其他药物无相互作用。失眠的药物治疗n60年代以前，临床上主要应用巴比妥类 和非巴比妥类（如水合氯醛）作为治疗 失眠症的药物；n从60年代起，BZD类由于副作用小，疗 效明显，逐渐替代了巴比妥类和非巴比 妥类药物，成为治疗失眠的一线药物；n由于BZD类药物的耐受性、依赖性和成 瘾性，使人们开始对新的非BZD类药物 进行研究。失眠的药物治疗 巴比妥类 （barbiturates） n本类药物是巴比妥酸的衍生物，主要作用 机制为阻断脑干网状结构上行激活系统。n此类药物作用基本相同，但由于其化学结 构的某些差异，以致各药物的脂溶性及体 内消除方式不同，因而作用出现快慢，持 续久暂也各不相同。 n根据
14、用药后睡眠时间维持久暂可分为长 效类（巴比妥、苯巴比妥，6-8h）、中 效类（异戊巴比妥、戊巴比妥，4-6h） 、短效类（司可巴比妥，2-3h）及超短 效类（硫喷妥钠，1/4h）。Benzodiazepines（BZD）类nBZD自二十世纪60年代开始使用，因安 全性高很快取代了Barbiturate。n它的主要机理是在神经元细胞与GABA （-aminobutyricacid）receptor结合， 增加Chloride channel通透性。因而强化 了神经系统的抑制作用，也因此产生了 镇静、安眠，肌肉松弛，抗痉等作用。 n按照各药作用持续时间的长短，BZD类可分为 长、中、短效几种类型。
15、 n短效药物的代表是三唑仑(triazolam，三唑安 定，商品名海乐神)，其半衰期为3.5h；中效药 物有舒乐安定（艾司唑仑）、羟基安定、氯羟 安定、阿普唑仑；长效药物有地西泮（ diazepam，安定）、氟西泮（flurazepam，氟 安定）、硝西泮（nitrazepam，硝基安定）。n一般半衰期短的比半衰期长的显效快， 抑制呼吸弱，白日没有或只有轻微的残 留作用。n短效BZD类容易成瘾，撤药时容易发生 反跳性失眠，这种反跳与用药剂量无关 ，甚至使用1-2次即可发生。n对此可逐渐减少药量，直至停药，或用 长半衰期BZD类替代，或替代后再逐渐 减量，并给予心理治疗。失眠只使用Benzodi
16、azepines 不能解决问题我们要强调的是，如果长期使用有以下缺点：n依赖性（Dependence）及耐受性（Tolerance）： BZD使用两星期以上就会产生Dependence及 Tolerance，而此时需不断地增加剂量，当长时间 地使用大量安眠药，导致GABA receptor全被占 满了，再多的安眠药也无法再强化GABA system ，病人即使服用10、20颗安眠药也无法获得充足 睡眠，而只会让次日 宿醉（Hangover，延续效 应） 副作用（side effect）更大。 nInadequate sleep：长期使用安眠药常听病人抱 怨无法真正熟睡，第二天常有昏昏沉沉、头脑 不清的感觉。 n健忘、情绪低落：基本上BZD是抑制脑部视丘 活动而导入睡眠，但同时也抑制脑部其他活动 而产生了健忘，注意力不集中、乏力、情绪低 落问题。即使近来发展具有Selective特性的唑 吡坦（zolpidem）也无法避免上述三个缺点。 新型非BZD类药物n近年来，新型非BZD类镇静催眠药发展较 快。n显著的药理学特异性和短消除半衰期赋予 了新
