《原发性扩张型心肌病早期诊断和预防》由会员分享，可在线阅读，更多相关《原发性扩张型心肌病早期诊断和预防（32页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 原发性扩张型心肌病的 早期诊断和预防 孙爱军国家863计划心血管分子诊断及预防控制研讨会研究背景心力衰竭的主要原因病因不明，缺乏早期诊断和预防方法5年病死率50%好发于中青年男性，“和谐家庭和社会”的杀手遗传因素所致扩心病发生率：2030已有29个基因被确认： 肌营养不良蛋白（dystrophin） 心肌肌动蛋白（cardiac actin） 结蛋白（desmin） 核纤层蛋白（laminA/C）Genetics in Medcine,2010 J Am Coll Cardiol,2005. Circulation,2005.SCN5A突变可导致各类
2、心律失常：长QT综合征 (LQT3) Brugada综合征 病态窦房结综合征 传导系统障碍 心房静止 房颤 Nat Rev Cardiol. 2009 SCN5A突变心律失常扩心病？SCN5A突变与扩心病：扩心病是SCN5A突变的直接结果 还是继发表现？ Mcnair WP, et al. Circulation. 2005 Groenewegen WA, et al. Circulation. 2005Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 J Med Genet, 2008广泛收集原发型扩心病家系家系患病成员的心电图 III-1, 32岁AVB II-3,
3、 53岁AVB，房颤家系先证者的超声心动图(II-1, 53岁， 起搏器植入后7年)RALARVLVLV LAParasternal long-axis view Apical view心房、心室扩大Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 J Med Genet, 2008在扩心病家系中发现SCN5A新突变膜片钳技术检测新突变的电生理特性A1180V：晚期钠电流增加失活后恢复延迟Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 发现突变影响钠电流致钠钙交换障碍，钙平衡紊乱引起心肌细胞凋亡改变了扩心病原因的传统认识，对扩心病的诊断和 治疗
4、取得突破SCN5A突变心律失常扩心病！携带者静息时QTc延长携带者运动后QRS时限延长提出扩心病早期诊断新策略：运动后心电图改变基因突变携带者尚无症状时出现心电图改变， 为扩心病高危人群提供了早期无创的筛查方法。Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 J Med Genet, 2008控制心率可减轻钙平衡紊乱所致的心肌细胞损伤， 指导扩心病治疗，突破了既往扩心病对症处理的局限。提出扩心病治疗新策略：减慢心率Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 J Med Genet, 2008基因突变导致心率加快 时舒张期钙浓度增高。附编者
5、按高度评价 论著及编者按同时被推荐为网页导读文章 Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology编者按论文Editorial: “该发现引导我们改变最初的观点。心脏结构改变可 以是钠通道异常的直接结果，而 非长期心律失常的间接后果” Bezzina CR and Remme CA. 2008.荷兰心脏中心Bezzina教授撰写编者按高度评价“该研究极有意义，因为即使在缺乏遗传学证据的情况下，也可对扩 心病患者进行早期诊断”。国际扩心病领域Olsen教授高度评价tissue and of both bundle branches were appare
6、nt. Several groups have subsequently reported SCN5A mutations in patients with DCm.53,54 Interestingly, these mutations were found in families with a heterogeneous phenotype characterized by DCM, SSS, and atrial or ventricular arrhythmias. In vitro studies of DCM-related SCN5A mutations showed diver
7、se biophysical abnormalities, but it is still unclear which of these abnormalities is the trigger for the development of the cardiomyopathy.“他们报道了扩张性心脏病患者SCN5A基因发生 突变，有趣的是，这些突变是在以扩张性心肌 病、病态窦房结综合症和房性或室性心律失常 为特点的家族中发现的。体外研究显示扩张性 心肌病相关SCN5A基因突变可表现为很多生物物 理学异常。”Priori SG. Nat Rev Cardiol.2009. 被Nature系列杂
8、志引用意大利分子心脏病与电生理室主任Priori教授 家系中的研究是否具有普遍性？ 散发DCM患者中SCN5A的突变发生率如何？ 突变携带者是否有心电图独特表现？ 致DCM的SCN5A突变分别有何特点？电生理改变是否 有共性？Further questions散发DCM患者SCN5A基因筛查 90例DCM患者 90例心律失常（主要是房颤、房扑和房室传导阻滞）患者 195例健康对照CharacteristicsIdiopathic DCM (n=90)Arrhythmias (n=90) Normals (n=136)P valueAge, mean (SD) , y50.716.854.114
9、. 252.76.6NSMale, No.694655 0.001Smokers, No.2617NANSDrinking, No.208NA0.022Hypertension, No.183900.001Diabetes, No.830NSArrhythmias: Sinus bradycardia, sinus node dysfunction Atrial fibrillation/flutter or documented SVT first-degree heart block or incomplete bundle-branch block second- or third-de
10、gree heart block or complete bundle-branch block Wolff-Parkinson-White syndrome Ventricular premature beat Ventricular tachycardia0 24 4 12 2 18 106 68 1 8 4 7 100 0 0 0 0 0 00.029 0.001 NS Ns NS 0.03 NS发现3个新的致病突变： R225Q、A226V和I1447N 共在5位DCM患者中出现，未在健康组和心律失常组发现 携带者心电图特点：QTc延长Patient groupECG paramete
11、rsRRPRQRSQTcCarriers,a N=5 862263196461535049336Non-carriers, N=83775200172471304446259P value0.5600.3210.2060.107 Non-carriers,b N=42 740183162401172544746P value0.2290.1170.0930.020, *Patient groupArrhythmiasSB, SDAF, AFL, SVTFAPBAVBWPWCLBB BFVPB, VTcCarriers,a N=5 0(0)1(20)1(20)3(60)0(0)1(20)3(60
12、)Non-carriers, N=830(0)27(33)6(7)13(16)2(2)10(12)27(33)P value1.0001.0000.3460.040*1.0000.4960.332Non-carriers,b N=42 0(0)14(33)4(10)6(14)1(2)2(5)11(26)P value1.0001.0000.4450.042*1.0000.2920.148突变分布规律 从通道结构上看， R225Q、A226V都位于S4片段的DI区 ，是第一电压感受模块的电压感受器； 90名DCM患者中R225Q、A226V合计有4例（4/90），即非同义突变患者5例中有4例（4
13、/5）；通道的失活时限延长 突变电生理特性负电压时的内向电流增加 正电压时的外向电流增加 频率依赖性峰值钠电流减少 新突变与家系突变的比较 A1180V突变携带DCM患者R225Q、A226V突变患者心电图、临床表现相似 A1180V突变通道产生的电生理特点与R225Q、A226V突变通道的相似 A1180V 和R225Q、A226V突变所引起的表型变化，不是由通道蛋白表达减少或增多引起，而是由通道功能改变引起小 结 突变位于电压感受模块，特别是第一电压感受模块是促使DCM发病的重要原因 以迟发钠电流和频率依赖性钠内流减少为特点的钠通道功能异常模式，与DCM发生的关系密切 钠电流异常引起的下游相继发生的电流变化：1) 细胞内钠离子平衡稳态破坏 2)长时间后引起有害的钙浓集，造成心肌损伤和缓慢的心脏重建 。谢 谢 !
